人體中的癌細胞是從哪里來的？這個問題，全世界每天都有數(shù)萬的科學家在苦苦探尋答案，真相正在被一點一點地揭示出來。最近，浙大王英杰教授和沈炳輝教授的聯(lián)合課題組在干細胞研究中發(fā)現(xiàn)，當兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)“失控”發(fā)生越位碰撞后，就會引發(fā)一系列變化，將一個正常的干細胞變成腫瘤干細胞。美國當?shù)貢r間10月4日，這項揭示干細胞癌變重要機制的研究成果在生命科學領(lǐng)域國際頂尖雜志《Cell》子刊《Molecular Cell》（分子細胞）上在線公布。
醫(yī)學界稱干細胞為“萬用細胞”，因為它有兩大特點，即能多向分化和自我更新。“多潛能干細胞有一項‘特權(quán)’，就是它可以根據(jù)需要分化成不同類型的體細胞，源源不斷地供應(yīng)各種組織細胞的更替與修復。 這一特性使它被廣泛地應(yīng)用于再生醫(yī)學。” 王英杰說，干細胞就像上帝在生物體內(nèi)撒下的神奇的“永生之種”，它可以通過不對稱分裂，在形成一個子代分化細胞的同時，克隆出一個和母體干細胞幾乎相同的子代干細胞，確保其分化潛能的延續(xù)。干細胞的這種增殖方式被稱為“自我更新”。
“然而，當‘永生之種’發(fā)生癌變的時候，問題就變得格外嚴重。因為壞種可以一直延續(xù)，不斷擴張，并且很難清除。”王英杰說。近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤組織中，都存在極少數(shù)類似于干細胞的細胞小群體，它們有著與干細胞十分相似的特性，能自我更新，也能分化；同時，它們還有一項特殊的本領(lǐng)，就是“逃逸”。“我們把這種細胞，稱為腫瘤干細胞。正常的干細胞，為了維持自身遺傳物質(zhì)等的穩(wěn)定性，在遇到損傷刺激或不良條件時，會很快分化或‘自殺’，而腫瘤細胞中的這些干細胞則不然，它們不但不會“自殺”，反而會先‘躲’起來，然后再變本加厲地的進行‘繁殖’，” 王英杰說，這種現(xiàn)象，在一些接受放療和化療的腫瘤患者身上表現(xiàn)得十分明顯。在藥物作用下，往往是分化的腫瘤細胞被殺死了而腫瘤干細胞卻依然活著，或者當時表現(xiàn)得似乎是消失了，一段時間后卻又卷土重來，愈演愈烈，因為目前的放療化療無法從根本上“消滅”它們。 盡管腫瘤干細胞有可能從已分化的體細胞逆轉(zhuǎn)而來，但目前更多的證據(jù)提示它們可能主要來源于正常干細胞的癌變。
“我們所要研究的，就是找出引起干細胞癌變的‘元兇’。” 2009年，在美國首屈一指的醫(yī)學研究中心—德克薩斯大學西南醫(yī)學中心做完博士后研究，又在以新藥研發(fā)著稱的默克制藥公司擔任了5年資深科學家的王英杰博士，帶著一個關(guān)于腫瘤干細胞的全新的“idea”,回到母校浙江大學，在醫(yī)學院附屬醫(yī)院開始投入研究。
這個全新但當時卻還朦朧的“idea”就是轉(zhuǎn)錄因子Oct4和蛋白激酶Akt之間可能有直接的聯(lián)系。作為干細胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，Oct4就像一個開關(guān)，調(diào)控著維持干細胞正常工作的幾百個重要蛋白質(zhì)的合成；而Akt作為一個蛋白激酶，通過將磷酸根基團加到靶蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基上，來激活或抑制靶蛋白的活性，它是維持腫瘤細胞生存和增殖最重要的蛋白之一，在許多類型的腫瘤中都被異?；罨?。“idea”源自于王英杰的合作者美國賓州大學醫(yī)學院周紅林教授所作的生物信息學分析：Oct4蛋白上有一個潛在的Akt磷酸化位點。王英杰回國后所做的第一個實驗就是在體外生化實驗中證實了Oct4的確可以被Akt磷酸化。
隨后，王英杰的研究團隊用胚胎干細胞和惡性畸胎瘤的干細胞—胚胎癌細胞進行了相關(guān)的檢測。“選擇胚胎干細胞和胚胎癌細胞作為研究對象是因為，一方面，在所有干細胞中，胚胎干細胞是分化程度最低，最具全能型的‘人才’，它可以‘制造’出身體中的任何一處組織和器官；胚胎癌細胞相當于癌變的胚胎干細胞，因此這一組合使我們可以從發(fā)育的早期階段了解干細胞癌變的機理。” 王英杰說，“另一方面，由于腫瘤干細胞在腫瘤組織中只占極小的比例，目前缺乏有效的分離純化手段，研究進展相對緩慢。 胚胎癌細胞建系后，可以在體外大規(guī)模和長時間培養(yǎng)，是研究胚胎期腫瘤干細胞的一個理想模型。” 他們的實驗表明，在胚胎癌細胞中被Akt磷酸化的Oct4水平顯著高于胚胎干細胞中。
一年后，生命科學學院的沈炳輝教授團隊也加入了該項目，開始了“協(xié)同創(chuàng)新”之旅。前后經(jīng)過近三年的努力探索，研究團隊終于解開了Oct4和Akt在胚胎癌細胞中的互作之謎。“這兩個蛋白質(zhì)，在正常干細胞中只有微弱或瞬間的碰撞，”王英杰說，“但是在胚胎癌細胞中兩者的相互作用就明顯增強，Akt就會將磷酸根基團加到Oct4蛋白上，進而抑制它被蛋白酶體降解，增強該蛋白的穩(wěn)定性。” 他們發(fā)現(xiàn)，添加上去的磷酸根基團作為Oct4的“助手”，能幫助Oct4更容易地定位在細胞核內(nèi)，并促進它與另一干細胞轉(zhuǎn)錄因子Sox2形成復合物，從而更容易啟動維持干細胞自我更新的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增強胚胎癌細胞的自我更新能力。
“這還只是故事的前半部分，”王英杰說，“更有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)Oct4可以直接結(jié)合部分Akt基因的啟動子，抑制其轉(zhuǎn)錄。但一旦Oct4被Akt磷酸化后，就會從該啟動子區(qū)域上脫離下來，從而增強Akt基因的轉(zhuǎn)錄。這樣，在胚胎癌細胞中，Oct4和Akt間彼此結(jié)盟，形成了一個相互促進的調(diào)控機制，即‘Oct4–Akt正反饋回路系統(tǒng)’。” 王英杰認為這也許是腫瘤干細胞比正常干細胞具有更強的自我更新能力和抗凋亡能力的一個重要原因。
“我們找到了干細胞癌變的一種重要機制，接下來，我們要研究這種機制在腫瘤干細胞中是否存在普遍性。” 王英杰說，“如果該機制普遍存在，那么阻斷‘Oct4–Akt正反饋回路系統(tǒng)’的治療手段將會為清除腫瘤干細胞和癌癥治療帶來重大突破。”
（潘怡蒙）
