接種了腦膠質瘤的裸鼠，每天會產(chǎn)生一千萬個以上的新腫瘤細胞，而當注射了一種人體內(nèi)源小分子化合物——ITE之后，腫瘤細胞停止了增殖。近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室和感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心王英杰教授的研究團隊揭示了色氨酸的一種代謝產(chǎn)物ITE抑制腫瘤干細胞增殖的分子機制，ITE將有望開發(fā)成為具有全新作用機理和重要臨床價值的一類抗癌藥物。
    
    相關論文“Tryptophan derivatives regulate the transcription of Oct4 in stem-like cancer cells”（“色氨酸衍生物調控干細胞樣腫瘤細胞中Oct4的轉錄”）6月10日在 Nature Communications 發(fā)表。論文的第一作者為碩士研究生程潔，共同第一作者為博士研究生李文新、助理研究員康博和博士研究生周艷文，通訊作者為王英杰教授。
    
    王英杰教授從事腫瘤干細胞的研究，尤其對一種名為Oct4的干細胞轉錄因子進行了持續(xù)的研究。Oct4是在生命早期發(fā)育和體細胞重編程中一個關鍵的轉錄因子。轉錄因子像掌管基因開關的“門童”，負責識別基因中特定的堿基序列，以啟動或者關閉基因表達。“從前，人們認為Oct4只在胚胎發(fā)育的早期階段,比如胚胎干細胞中表達，但近年來發(fā)現(xiàn)它在成體來源的腫瘤細胞中也有少量表達。” 王英杰說，“我們認為，腫瘤組織中有一類具有干細胞特性的腫瘤細胞，稱之為腫瘤干細胞，相較于分化的腫瘤細胞，它們的致瘤能力特別強，而其中Oct4的表達相對較高。”因此，研究Oct4在腫瘤干細胞中如何被調控、如何發(fā)揮作用有助于我們更深入全面地理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制，也有助于科學家研發(fā)專門針對腫瘤干細胞的藥物。
    
    ITE是一種人體必需氨基酸——色氨酸的代謝產(chǎn)物之一。2002年，本文的作者之一、華人科學家宋嘉聲博士在PNAS發(fā)文，首次報道ITE可作為芳香烴受體（AhR）的天然配體，結合并激活AhR。隨后，他進一步發(fā)現(xiàn)ITE在實驗動物體內(nèi)具有出色的抗腫瘤效果。“這引起了我們的好奇，這種抗腫瘤作用究竟是如何產(chǎn)生的？是否與腫瘤細胞中的Oct4存在某種關聯(lián)？”王英杰說。
    
    課題組首先通過生物信息學方法，發(fā)現(xiàn)Oct4基因的啟動子區(qū)域有AhR的潛在結合位點。“指導合成蛋白的基因序列上，有許多不同的‘門’，我們稱之為啟動子區(qū)。”王英杰介紹說，課題組很快通過生化實驗證實: AhR的確是看管Oct4基因大門的一位“門童”。
    
    隨后，他們設計了一系列實驗來探究作為AhR配體的ITE是否會影響Oct4的轉錄。當把腦膠質瘤細胞培養(yǎng)在缺氧環(huán)境中，或培養(yǎng)在神經(jīng)干細胞培養(yǎng)液中形成富含腫瘤干細胞的腫瘤微球（tumor sphere）時，細胞內(nèi)源ITE含量顯著下降，伴隨著Oct4表達的顯著上升。“反之，如果我們在這個體系中加入化學合成的外源ITE， Oct4的表達上調會被有效抑制和逆轉，并且腫瘤微球中的腫瘤干細胞發(fā)生分化，微球細胞增殖減緩。”
    
    王英杰解釋說：“這是因為被ITE激活的AhR進入細胞核后，能精準結合到Oct4基因的啟動子區(qū)，堵上那扇‘門’，Oct4的表達被關閉后，腫瘤干細胞增殖就會受到抑制。”
    
    進一步的動物實驗顯示，如果把腦膠質瘤、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞異位或原位接種至裸鼠形成移植瘤，再進行ITE腹腔注射或瘤內(nèi)注射給藥，腫瘤的增殖受到了明顯的抑制，瘤體增長停滯或顯著減緩。而對照組中，瘤體迅速增大。“我們由此可以推測，腫瘤干細胞的‘瘋狂’增殖被ITE有效抑制了。”
    
    “ITE是有明確抗腫瘤活性的人體內(nèi)源小分子化合物，具有潛在重大的臨床應用價值。作為內(nèi)源分子，用于人體治療相對較安全。我們這一研究揭示了ITE抗癌的一種機制，但并不排除它還可能通過免疫調節(jié)等其它機制發(fā)揮抗癌功效。”王英杰說，“希望能有機構或投資者支持這項研究，迅速把ITE這個潛在的新型抗癌藥物向臨床研究推進。”
    
    （周煒）