一個毫不起眼的小RNA，實際上掌控著器官大小變化的“命運”，當它的活性被抑制，HIPPO信號通路失調(diào)就無法引起器官增大——這是浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院趙斌課題組的最新發(fā)現(xiàn)，它將為研發(fā)肝癌等疾病的藥物提供新的思路。
    
    2015年9月，相關(guān)論文《A miR-130a-YAP positive feedback loop promotes organ size and tumorigenesis，miR-130a-YAP正反饋回路促進器官大小和腫瘤發(fā)生》作為封面文章刊登在《《Cell Research》雜志上。浙大生命科學(xué)研究院和生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生沈舒瀅和生命科學(xué)研究院博士研究生郭曉燦是論文的共同第一作者，趙斌為通訊作者。
    
    “河馬”失控 肝臟變大
    
    實驗室里，一只小鼠的肝臟細胞瘋狂地分裂，肝臟的體積占了整只小鼠的四分之一大。趙斌說，這是因為它的HIPPO細胞信號通路失調(diào)了。HIPPO細胞信號通路是通過調(diào)控細胞數(shù)量來控制動物器官的大小。
    
    HIPPO意為河馬，2003年，科學(xué)家最早在果蠅里發(fā)現(xiàn)這個基因，如果突變這個基因，果蠅的頭部和眼睛就會膨大得像河馬一樣。隨后，HIPPO基因上游下游的調(diào)控機制被揭示出來，這一系列機制被命名為HIPPO細胞信號傳導(dǎo)通路。
    
    趙斌的實驗室里掛著一張大幅海報，繪制者是癌癥界的大師級科學(xué)家Robert A.Weinberg。一個細胞上，畫著10種不同顏色的信號通路。趙斌說，細胞作為生命最基本的單位，它需要感知環(huán)境，將環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為基因表達，合成新的蛋白質(zhì)，去實現(xiàn)不同的功能，讓細胞生長、分裂或者凋亡，與癌癥等疾病高度相關(guān)。“HIPPO是其中最新的一條信號通路，也是當前的研究熱點。”
    
    小RNA扮演幕后推手
    
    2007年，趙斌所在的實驗室較早開展了哺乳動物器官大小調(diào)控的研究。他們發(fā)現(xiàn)，一個叫YAP的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子是HIPPO信號通路起關(guān)鍵作用的一個蛋白質(zhì)。HIPPO信號通路的失活通過YAP活性的上調(diào)引起器官變大。“但是，YAP究竟如何通過調(diào)控基因表達控制器官大小的呢？”帶著這個問題，趙斌的課題組探索了很多年。
    
    通過小RNA表達譜分析，課題組發(fā)現(xiàn)，在被YAP激活的一系列小RNA中， miR-130a的表現(xiàn)極為特別，它能阻斷一個抑制YAP的蛋白的表達，進一步提高YAP活性，形成一個正反饋回路。“我們發(fā)現(xiàn)，這是一種強有力的調(diào)控機制，如果miR-130a的活性受到抑制，Hippo信號通路異常就無法再促進器官變大。”趙斌說，“小”RNA不小，它在器官大小發(fā)育上發(fā)揮著重要作用。
    
    趙斌說，類似的調(diào)控邏輯，在果蠅中也明存在，這是一種進化保守現(xiàn)象。在果蠅中，執(zhí)行與miR-130a類似功能的小RNA叫Bantam。兩者的堿基序列大相徑庭，這也是“幕后推手”難以尋找的原因之一。
    
    課題組嘗試向肝臟變大的小鼠遞送了一種miR-130a的反義核酸，這樣，miR-130a被“中和”，HIPPO信號通路“復(fù)活”，肝臟停止了生長，不再變大。
    
    癌癥治療的新方向
    
    發(fā)育與癌癥都與細胞增殖、凋亡密切相關(guān)，發(fā)育相關(guān)通路的失調(diào)常導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，Hippo通路也不例外。已有的研究顯示，在癌癥中，Hippo信號通路的基因表達存在異常，YAP活性很高。因此，尋找針對YAP的抑制劑是具有顯著潛力的抗癌藥物研發(fā)方向。
    
    “我們發(fā)現(xiàn)，miR-130a不僅能夠促進器官變大，還能促進YAP誘發(fā)的肝癌。而抑制miR-130a則能夠抑制YAP誘導(dǎo)的腫瘤生長。”趙斌說，近年來，以小RNA反義核酸為基礎(chǔ)的藥物技術(shù)得到了長足發(fā)展，這項研究提示了，可以以miR-130a反義核酸作為新型的YAP抑制劑，作為抗癌藥物的新的研發(fā)方向。
    
    （文 周煒/攝影 盧紹慶）