上圖：利用仿生礦化技術(shù)給腺病毒載體艾滋病疫苗表面添加一層納米薄膜，從而有效克服針對(duì)載體的預(yù)存免疫的不良影響。（課題組提供）
    
    通過(guò)生物礦化技術(shù)，科學(xué)家們研發(fā)了一種能逃避體內(nèi)預(yù)存抗體的增強(qiáng)型疫苗，為包括HIV疫苗在內(nèi)的疫苗優(yōu)化與改造提供了一種全新思路?；谠擁?xiàng)技術(shù)的研發(fā)的HIV疫苗目前已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相關(guān)論文于11月26日在線發(fā)表于材料科學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊《Advanced Materials》（《先進(jìn)材料》）上。
    
    浙江大學(xué)求是高等研究院教授唐?？笛芯繄F(tuán)隊(duì)、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員陳凌團(tuán)隊(duì)及軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所研究員秦成峰團(tuán)隊(duì)聯(lián)手完成了這項(xiàng)研究。
    
    曾經(jīng)“失敗”的HIV疫苗
    
    通訊作者之一，陳凌研究員介紹，人類自1981年發(fā)現(xiàn)艾滋病，1983年分離到HIV并證實(shí)它是致病病毒以來(lái)，全世界的科學(xué)家一直在探索如何研發(fā)出有效艾滋病疫苗。30多年以來(lái)，科學(xué)界進(jìn)行了近200種艾滋病疫苗的初期臨床試驗(yàn)，但絕大多數(shù)以失敗告終。“我認(rèn)為主要的原因，還是人類對(duì)HIV病毒的生物學(xué)、免疫學(xué)及其兩者相互作用關(guān)系，仍然缺乏深刻和全面的認(rèn)識(shí)?；仡橦IV疫苗的研發(fā)史，設(shè)計(jì)有效的疫苗就猶如大海撈針。”
    
    HIV疫苗研發(fā)史上，有一件影響深遠(yuǎn)的事： 2000年，美國(guó)默克公司研發(fā)了一種基于腺病毒載體的艾滋病疫苗，曾被行內(nèi)專家認(rèn)為最有希望成功,并在全球多地開展了多達(dá)6000人的試驗(yàn)，但是2007年中期的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)該疫苗沒(méi)有取得保護(hù)效果。陳凌是這一疫苗的第一發(fā)明人，“失敗的原因可能包括多個(gè)因素，但其中之一可能就是由于大多數(shù)人體內(nèi)存在抗腺病中和抗體，它能‘中和’作為艾滋病疫苗的腺病毒載體，令疫苗失效。很有必要尋找能提高腺病毒載體疫苗有效性的方法。 ”
    
    把疫苗裝進(jìn)“特洛伊木馬”
    
    據(jù)介紹，腺病毒（Adenovirus），尤其是人5型腺病毒（Ad5）已被廣泛作為重組基因治療和疫苗載體。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有1/4的基因治療和疫苗載體的臨床試驗(yàn)使用Ad5作為基因載體，包括用于研發(fā)新型的艾滋病疫苗和埃博拉疫苗。
    
    在浙江大學(xué)唐?？到淌诘膶?shí)驗(yàn)室，研究人員針對(duì)攜帶艾滋病抗原的腺病毒載體進(jìn)行了改造。共同第一作者、浙大求是高等研究院王曉雨博士介紹，“我們嘗試用生物礦化的方法，給疫苗‘穿上’一層磷酸鈣的薄膜外衣，這樣，腺病毒載體就無(wú)法被體內(nèi)的免疫預(yù)存識(shí)別，以此提升疫苗的性能。”這種方法被稱為：病毒仿生礦化技術(shù)（Biomineralization-based Virus Shell-Engineering (BVSE)）。
    
    “利用BVSE技術(shù)我們能夠?qū)⒐δ苄圆牧?lsquo;穿’在病毒表面，并賦予病毒本身并不具備的新功能，讓穿了衣服的病毒為人類‘做好事’。”王曉雨說(shuō)。
    
    “‘武裝’過(guò)的疫苗猶如把疫苗裝進(jìn)了‘特洛伊木馬’，它可有效地逃避機(jī)體內(nèi)針對(duì)腺病毒本身的中和抗體的防線，成功進(jìn)入細(xì)胞城堡內(nèi)部。” 共同第一作者、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院孫彩軍博士說(shuō)，一旦疫苗進(jìn)入細(xì)胞城堡里面后，在體內(nèi)溶酶體的酸性環(huán)境下，疫苗很快就從“木馬”中破殼而出，進(jìn)而表達(dá)目的抗原，并引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答。“如果沒(méi)有這層外衣，腺病毒載體疫苗就如同在密布著抗腺病毒中和抗體的環(huán)境中裸奔，絕大部分疫苗在接觸到細(xì)胞之前會(huì)被那些中和抗體中和掉無(wú)法表達(dá)抗原和誘發(fā)免疫應(yīng)答。”
    
    改造后的疫苗在中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 “我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)BVSE處理后的疫苗，在小鼠體內(nèi)能激發(fā)更有效的免疫應(yīng)答，尤其是ELISPOT T細(xì)胞免疫和多功能T細(xì)胞免疫，顯著地提高了HIV疫苗的免疫效果。這類免疫應(yīng)答通常被認(rèn)為對(duì)控制艾滋病感染很重要。而且疫苗表面攜帶的鈣離子兼有佐劑的功能，更有利于疫苗發(fā)揮更大潛能。 ”孫彩軍說(shuō)。
    
    尋找終極HIV疫苗
    
    IAVI（國(guó)際艾滋病疫苗行動(dòng)組織）統(tǒng)計(jì)顯示，截止到2015年10月份，世界范圍內(nèi)仍在進(jìn)入的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)還有36項(xiàng)，大多處在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段（得到的數(shù)據(jù)）。在所有已進(jìn)行的艾滋病臨床試驗(yàn)中，僅有美國(guó)和泰國(guó)合作研究的聯(lián)合疫苗（RV144），可使人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險(xiǎn)降低31.2%，這是人類歷史上第一次在人體中證明研發(fā)有效的艾滋病疫苗的可行性，這次試驗(yàn)讓人們看到了研發(fā)有效艾滋病疫苗的曙光。RV144的疫苗接種策略是采用Gp120蛋白初次免疫/金絲雀痘病毒載體加強(qiáng)免疫。
    
    陳凌說(shuō)，為了尋找到最終有效的HIV 疫苗，目前大多科研工作者認(rèn)為應(yīng)該嘗試多種不同類型的疫苗聯(lián)合使用以期找到最佳組合。 “這項(xiàng)最新的研究提出了一種基于仿生學(xué)的體內(nèi)預(yù)存抗體規(guī)避策略，從材料學(xué)的角度為疫苗的優(yōu)化和改造提供了一種全新思路。但目前還是一個(gè)新概念，其實(shí)用性還有待進(jìn)一步探討。”
    
    科學(xué)家們表示，下一步將繼續(xù)深入開展合作，研究這種礦化HIV疫苗的熱穩(wěn)定性、緩釋作用、制劑方式等；也會(huì)嘗試將這種技術(shù)應(yīng)用到其他傳染疾病的疫苗研發(fā)。
    
    本課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)、浙江大學(xué)校長(zhǎng)專項(xiàng)、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)等資金的支持。
    
    （周煒）