近日，藥學院曾蘇教授團隊在調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運體表達的DNA甲基化機理及其用于逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥研究方面取得重要進展，論文Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin于7月20日在Science Translational Medicine上發(fā)表（論文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full）。
    
    據(jù)了解，曾蘇團隊首次發(fā)現(xiàn)DNA甲基化對腎細胞癌中有機陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCT2）表達下降的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化抑制了MYC蛋白與E-box位點結合，從而阻止組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1寫入到組蛋白H3K4三甲基化，降低組蛋白甲基化水平，從而抑制OCT2的基因轉(zhuǎn)錄。
    
    研究者根據(jù)該機制，設計了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱（DAC）與OCT2底物類抗癌藥物奧沙利鉑（Oxa）的序貫聯(lián)合用藥方案。經(jīng)實驗研究，荷瘤小鼠給予地西他濱后腎癌組織中OCT2的表達水平明顯升高，致使奧沙利鉑在腎癌組織中積聚大量增加，從而發(fā)揮顯著的抑瘤作用。實驗還表明，多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白2K（MATE-2K）在腎細胞癌中的表達也顯著降低，地西他濱不能誘導其表達增加，這使得進入腎癌細胞的奧沙利鉑不易被MATE-2K排出體外。研究者發(fā)現(xiàn)，正常腎細胞中由于OCT2和MATE-2K的表達都較高，進入腎癌細胞的奧沙利鉑可以被MATE-2K外排至尿中而不易積聚，使得奧沙利鉑對正常腎組織毒性較低。
    
    該成果對腎細胞癌的治療具有積極意義，同時為其他先天耐藥性腫瘤的治療提供了思路，被業(yè)內(nèi)譽為“Opening a door into cancer cells”。
    
    項目得到國家自然科學基金的資助。