“Stay hungry，Stay foolish”是流傳很廣的一條生存指南，它提醒著人們別讓自己太舒服。最近，浙大生命科學研究院徐平龍課題組在細胞層面看到了一個有趣的現(xiàn)象：細胞“營養(yǎng)太好”，可能會降低機體的抗病毒免疫機能，病毒也會趁虛而入。
一條古老的信號通路保護著我們
生命體內(nèi)，細胞內(nèi)部和細胞之間時時刻刻都在發(fā)生信號傳導，以完成我們每一項生命活動。這些信號如何傳遞、如何影響著我們的生命機能，是許多科學家著迷的課題。事實上，科學家們已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并命名了一些信號通路，它們各司其職又彼此交錯，主宰著曼妙復雜的生命現(xiàn)象。
科學家們在2003年開始發(fā)現(xiàn)的一系列信號通路，它與機體的抗病毒感染高度相關。當病毒入侵細胞，我們機體細胞質(zhì)內(nèi)的某些蛋白質(zhì)能主動偵查到病毒核酸，隨即啟動細胞內(nèi)的一系列抗病毒機制，并把信號傳導到周邊細胞，提醒大家一同“應戰(zhàn)”。這一細胞機制構成了生命體抵御病毒的重要屏障，維護著我們的健康。
“我們機體絕大部分的細胞類型，包括免疫和非免疫細胞，都武裝了這一機制用于抵抗病毒入侵。它是抵抗病毒入侵細胞的最后一道‘防線’，用于清除已通過我們機體的物理和免疫屏障，并在我們的細胞中進行復制的病毒病原體，科學界稱之為細胞質(zhì)核酸識別通路?！毙炱烬埥榻B說，細胞質(zhì)核酸識別通路是一條古老且高度保守的通路。高度保守的意思是，無論處于進化鏈終端的人類，還是遠古的較為低等的脊椎動物生命體中，這套信號通路一直存在并發(fā)揮著作用，人類有，鳥類有，池塘里的魚兒也有。
細胞營養(yǎng)不足，抗病毒機制更活躍
就像人類用語言交談，細胞內(nèi)通訊的“語言”是一系列的受體、接頭蛋白、激酶、轉錄因子、效應蛋白等。徐平龍說，細胞質(zhì)核酸識別通路中有一個關鍵激酶TBK1，它能誘導下游信號促發(fā)細胞合成干擾素和促炎癥細胞因子等一系列抗病毒因子，從而建立自身和周邊細胞的抗病毒狀態(tài)。
有個成語叫“百毒不侵”，事實上，自然界有2000多種動物病毒，其中僅有50種左右的病毒可使人類致病，因為這些病毒能以各種方式，完全或者部分的拮抗我們的細胞質(zhì)核酸識別機制及其啟動的抗病毒宿主防御。徐平龍說，細胞質(zhì)核酸識別通路不僅對于抵抗病毒感染很重要，而且在自身免疫疾病，神經(jīng)退行性疾病和腫瘤發(fā)生中都扮演重要功能。
“這條通路如果不靈了，病毒就會乘虛而入。究竟哪些因素會影響呢？”在徐平龍看來，這個問題很基礎也很重要，而目前國際上還很少有深入研究?！拔覀兺ㄟ^研究發(fā)現(xiàn)，細胞的營養(yǎng)狀態(tài)以及細胞間的物理接觸狀態(tài)是其中關鍵的因素?！毖芯堪l(fā)現(xiàn)，這兩個因素都通過調(diào)控激酶TBK1的活性起作用。當細胞處于營養(yǎng)或能量不足的情況下，TBK1激酶會處于更敏感的狀態(tài)，病毒防御的機制更加靈敏而活躍。課題組還通過人為增減細胞數(shù)量來調(diào)節(jié)細胞的擁擠狀態(tài)，有趣的是，當細胞之間從擁擠變?yōu)樗缮ⅲ淇共《灸芰σ矔陆?。也就是說，細胞營養(yǎng)脅迫或者相互間比較擁擠 ，反而有利于提高細胞的病毒防御能力。
兩相調(diào)節(jié)的信號通路
這一發(fā)現(xiàn)令科學家靈光一現(xiàn)，聯(lián)想到另一條信號通路：Hippo，調(diào)控細胞增殖和遷移的關鍵細胞機制，是近年來頗受科學家關注的信號通路。 “兩條通路控制著相反的生物進程，”徐平龍說，“Hippo決定增殖，而細胞質(zhì)核酸識別通路則處理‘危險’。兩者之間是否有聯(lián)系呢？”進一步研究后，課題組發(fā)現(xiàn)了兩條通路之間相互調(diào)節(jié)的分子機制，進一步深化了人們對病毒防御機制的理解。
徐平龍課題組的研究工作揭示了Hippo通路的一個不同尋常的功能——可通過一個意想不到的機制將信號整合到TBK1激活上。Hippo組分的水平和活性可以作為調(diào)控宿主抗病毒反應強度的一個決定因素。鑒于此，這些組分可以作為抗病毒藥物的靶點。
3月27日，相關論文（Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAP/TAZ-mediated TBK1 blockade）在Nature Cell Biology在線發(fā)表。徐平龍說，課題組還與浙大轉化醫(yī)學院的鄒建課題組合作，共同開發(fā)了一套高效和快速的評價基因抗病毒功能的斑馬魚模型，這一新的工具將為科學家研究病毒防御機制提供重要的支持。
（周煒）
