創(chuàng)傷弧菌是一類讓人類談“菌”色變的病原細(xì)菌，俗稱“吃人肉細(xì)菌”。處理海鮮時(shí)如不小心扎了手，創(chuàng)傷弧菌就有可能趁虛而入，迅速引發(fā)敗血癥、組織壞死等，致死率極高。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授朱永群團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)這類病原菌的一項(xiàng)“攻術(shù)”：它分泌的毒素會(huì)“放冷槍”，定向“凍”住宿主細(xì)胞的信號(hào)通路，讓細(xì)胞動(dòng)彈不得，甚至“散架”。
相關(guān)論文Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector在10月27日上線的Science(《科學(xué)》)雜志發(fā)表（http://science.sciencemag.org/content/358/6362/528），該項(xiàng)研究推動(dòng)了人們對(duì)于病原菌致病分子機(jī)制的深入理解，將有助于研發(fā)針對(duì)創(chuàng)傷弧菌和霍亂弧菌等致病菌的新型抗菌藥物。
朱永群團(tuán)隊(duì)
故事的主角是兩位“R先生”，一位叫RID，一位叫Rac1。RID是MARTX毒素的效應(yīng)因子，Rac1是宿主細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)分子。
創(chuàng)傷弧菌、霍亂弧菌等病原菌會(huì)分泌一類MARTX毒素，這類毒素“塊頭”很大，由4000多個(gè)氨基酸殘基組成，它穿過細(xì)胞質(zhì)膜時(shí)，會(huì)把自己“切割”成一小段一小段，成為“小個(gè)頭”的效應(yīng)因子進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，RID就是其中的一個(gè)，它在MARTX毒素家族中廣泛存在。
朱永群團(tuán)隊(duì)的研究指出，RID在細(xì)胞里實(shí)施的壞事就是鎖定并“凍住”Rac1。Rac1平時(shí)循環(huán)于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)之間，作為一種關(guān)鍵信號(hào)分子，參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的信號(hào)調(diào)節(jié)。就像人類有了骨骼才能運(yùn)動(dòng)，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架不但支撐出細(xì)胞的形狀，并為其實(shí)現(xiàn)遷移、變形等功能提供了基礎(chǔ)。此外，Rac1還參與細(xì)胞產(chǎn)生抗菌氧自由基的過程。
RID特異地識(shí)別Rac1后，會(huì)對(duì)其進(jìn)行修飾。修飾后的Rac1“變樣”了，多了一些長(zhǎng)長(zhǎng)的“脂肪鏈”。這些“鏈條”不但讓Rac1滯留在細(xì)胞膜不能動(dòng)彈，還屏蔽了Rac1重要的功能區(qū)域，阻斷了它與上下游的信號(hào)傳遞。這樣一來，關(guān)鍵信號(hào)分子Rac1就像被RID點(diǎn)了穴，束縛了“手腳”，無法調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的信號(hào)通路，從而破壞了宿主細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。
來自霍亂弧菌的RID破壞宿主細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。表達(dá)霍亂弧菌RID的野生型和突破體的細(xì)胞用綠色顯示，細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白骨架用紅色顯示。（課題組供圖）
巨噬細(xì)胞作為最重要的天然免疫細(xì)胞之一，廣泛存在于我們的身體中，它們?cè)臼嬲怪眢w，靈活地追逐吞吃入侵的細(xì)菌，并釋放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效應(yīng)因子RID得逞，它們就變形成為圓乎乎的毫無用處的“球”?！靶沃淮?/span>,神將焉附”，這一招“冷槍”為細(xì)菌進(jìn)一步入侵機(jī)體開辟了通途。
在感染實(shí)驗(yàn)中，朱永群團(tuán)隊(duì)清晰地證實(shí)了：RID有效地抑制了由Rac1調(diào)節(jié)的巨噬細(xì)胞免疫吞噬作用、細(xì)胞遷移和抗菌氧自由基的產(chǎn)生。這是創(chuàng)傷弧菌和霍亂弧菌等抵抗宿主免疫防御的一個(gè)重要“殺手锏”。
這項(xiàng)研究不僅促進(jìn)了人類對(duì)于致命細(xì)菌致病機(jī)制的深入了解，而且也加深了人們對(duì)于宿主本身細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的認(rèn)識(shí)?！?/span>75%感染創(chuàng)傷弧菌的患者會(huì)在48小時(shí)內(nèi)死亡，目前用于治療創(chuàng)傷弧菌的抗生素效果還不是很理想。同時(shí)，霍亂弧菌等病原菌的耐藥性也越來越強(qiáng)。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)缺失了RID基因的創(chuàng)傷弧菌完全不能使感染的小鼠死亡，說明RID對(duì)創(chuàng)傷弧菌的致病性至關(guān)重要，這一發(fā)現(xiàn)將有利于我們研發(fā)有效針對(duì)創(chuàng)傷弧菌及霍亂弧菌等病原菌的新型抗菌藥物?！敝煊廊赫f。
朱永群
浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、博士生導(dǎo)師
研究方向：細(xì)菌與宿主免疫相互作用分子機(jī)制
實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)址：http://lsi.zju.edu.cn/redir.php?catalog_id=287
（文 周煒 朱原之／攝影 盧紹慶）
