浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和求是高等研究院胡海嵐團(tuán)隊(duì)在抑郁癥研究方面取得重大突破。2月15日，著名期刊《自然》雜志同期刊發(fā)該團(tuán)隊(duì)的兩篇研究長(zhǎng)文（Research Article），文章揭示了快速抗抑郁分子的作用機(jī)制，推進(jìn)了人類關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)理的認(rèn)知，并為研發(fā)新型抗抑郁藥物提供了多個(gè)嶄新的分子靶點(diǎn)。

神秘的快速抗抑郁分子

現(xiàn)代社會(huì)，抑郁癥已成為影響人類生活最嚴(yán)重的精神疾病之一，全球發(fā)病率達(dá)11%，抗抑郁藥物的銷售額每年以百億美金計(jì)。過(guò)去幾十年中，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，抑郁癥并不是簡(jiǎn)單的心理出現(xiàn)問(wèn)題，而是大腦發(fā)生了病理性的改變。傳統(tǒng)的理論認(rèn)為，大腦中的一些化學(xué)物質(zhì)，比如和情緒、活力相關(guān)的多巴胺、5羥色胺等單胺類遞質(zhì)的減少引起了抑郁癥。目前的抗抑郁藥物大都基于這一點(diǎn)來(lái)提高全腦單胺類遞質(zhì)的濃度。

基于科學(xué)研究的進(jìn)步，人類在應(yīng)對(duì)很多疾病時(shí)可以做到藥到病除。比如，服用抗生素之后幾小時(shí)就可以有效地抑制炎癥感染。然而，“針對(duì)精神類的疾病，尤其是抑郁癥，藥物起效的時(shí)間往往非常緩慢，需要幾周甚至幾個(gè)月。而且只在20～30%左右的病人中起效?！焙怪赋?，“這提示目前的抗抑郁藥物可能只是間接地起到作用，我們對(duì)抑郁癥機(jī)制的了解可能還沒(méi)有觸及其核心?！?/span>

一種抗抑郁領(lǐng)域的“新貴”——氯胺酮為科學(xué)家提供了強(qiáng)有力的新線索。它是一種麻醉劑，同時(shí)也是毒品“K粉”的主要成分。近年來(lái)，科學(xué)界注意到，低劑量的氯胺酮會(huì)產(chǎn)生快速抗抑郁的效果，起效時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)，并且可以在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效，被科學(xué)家稱為“整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”，它迅速引起了腦科學(xué)界的研究興趣：

氯胺酮作用于大腦中的什么部位？在哪些細(xì)胞上起作用？它為何能快速起到抗抑郁的效果？這些疑問(wèn)，將是人類進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與治療抑郁癥的關(guān)鍵。

簇狀放電引發(fā)抑郁

胡海嵐團(tuán)隊(duì)在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression一文中，首次揭示了外側(cè)韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑郁癥發(fā)生的充分條件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了這一腦區(qū)的簇狀放電。

外側(cè)韁核是大腦中海馬體下方一個(gè)小小的核團(tuán)，它是大腦的“反獎(jiǎng)勵(lì)中樞”，被認(rèn)為介導(dǎo)了人的大部分負(fù)面情緒：恐懼、緊張、焦慮。它與中腦 “獎(jiǎng)勵(lì)中心”的單胺核團(tuán)相互“拮抗”，左右著我們的情緒。

眾所周知，神經(jīng)元通過(guò)放電向下游發(fā)送信息。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥小鼠模型當(dāng)中，韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著的變化?！罢Ｐ∈蟮姆烹娔Ｊ绞菃未畏烹?，而抑郁癥小鼠的呈現(xiàn)出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機(jī)關(guān)槍，密集高效地射出子彈，發(fā)送的信息變得非常高效?！焙拐f(shuō)，這種放大的信號(hào)強(qiáng)化了外側(cè)韁核對(duì)“獎(jiǎng)勵(lì)中心”的抑制，讓小鼠感受不到快樂(lè)，產(chǎn)生了抑郁。

為了證實(shí)這一機(jī)制，課題組進(jìn)行了經(jīng)典的“強(qiáng)迫游泳”實(shí)驗(yàn)。當(dāng)小鼠掉入“水池”中，正常小鼠會(huì)表現(xiàn)出積極的求生掙扎，而抑郁癥小鼠則表現(xiàn)出“行為絕望”——瞬間放棄，進(jìn)入懸浮不動(dòng)的狀態(tài)。在另一組“糖水偏好”實(shí)驗(yàn)中，抑郁小鼠不能像正常小鼠那樣表現(xiàn)出對(duì)糖水的偏好，體現(xiàn)了快感的缺失。通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)，課題組實(shí)時(shí)誘發(fā)小鼠外側(cè)韁核的簇狀放電，結(jié)果顯示，原本不抑郁的小鼠瞬時(shí)地表現(xiàn)出以上多種典型的抑郁行為。

這是在抑郁癥領(lǐng)域內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)了只改變某個(gè)腦區(qū)的放電模式，從而誘發(fā)抑郁樣行為。氯胺酮的快速起效的謎團(tuán)，也在實(shí)驗(yàn)中得以解開(kāi)。原來(lái)，外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體NMDAR；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現(xiàn)，阻斷了NMDAR發(fā)揮作用，也就完全阻斷了外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂(lè)。

“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機(jī)制——即氯胺酮可以通過(guò)阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電，進(jìn)而釋放對(duì)下游單胺類獎(jiǎng)賞腦區(qū)的過(guò)度抑制，最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效?！焙拐f(shuō)。

找到快速抗抑郁靶點(diǎn)

雖然氯胺酮的快速抗抑郁機(jī)制已經(jīng)真相大白，但氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限?？茖W(xué)家仍然在尋找和設(shè)計(jì)更為安全有效的抗抑郁藥物。胡海嵐團(tuán)隊(duì)在研究中，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)嶄新的藥物靶點(diǎn)。

團(tuán)隊(duì)利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明，位于外側(cè)韁核的另一個(gè)離子通道：T型鈣通道（T-VSCCs）對(duì)神經(jīng)簇狀放電也發(fā)揮著重要作用?！霸谌砘蛘咄鈧?cè)韁核內(nèi)局部阻斷T-VSCCs，同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果?！焙拐f(shuō)，“這一工作告訴我們，T-VSCCs是一個(gè)嶄新的抗抑郁分子靶點(diǎn)。”

胡海嵐團(tuán)隊(duì)的研究成果提示了一個(gè)新的抑郁模型：在外界壓力刺激下，大腦的“反獎(jiǎng)賞中心”－外側(cè)韁核－中膠質(zhì)細(xì)胞Kir4.1離子通道表達(dá)上調(diào)，造成神經(jīng)元胞外鉀離子濃度的下降，促使神經(jīng)元由單個(gè)放電轉(zhuǎn)化為簇狀放電模式，進(jìn)而造成對(duì)下游獎(jiǎng)賞中心（包括腹側(cè)被蓋區(qū)VTA與中縫背核DR）的過(guò)度抑制，進(jìn)而導(dǎo)致了快感缺失與行為絕望等抑郁表型。新型抗抑郁藥物氯胺酮能夠有效阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電從而起到快速抗抑郁的作用。

在同時(shí)發(fā)表的另一篇《自然》論文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression中，胡海嵐團(tuán)隊(duì)又揭示了另外一個(gè)快速抗抑郁分子靶點(diǎn)——存在于膠質(zhì)細(xì)胞中的的鉀離子通道Kir4.1，對(duì)引發(fā)神經(jīng)元的簇狀放電至關(guān)重要。

膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞是我們大腦中兩類不同的細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞包繞于神經(jīng)元細(xì)胞外，形成一個(gè)相對(duì)封閉的胞外空間。胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中鉀離子通道Kir4.1的高表達(dá)時(shí)，神經(jīng)元釋放到胞外空間的離子會(huì)被加速清除，導(dǎo)致神經(jīng)元的超極化，進(jìn)而誘發(fā)簇狀放電。“鉀離子通道的高表達(dá)與抑郁癥形成具有因果關(guān)系，這是我們發(fā)現(xiàn)的大腦中神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞全新的交互機(jī)制。”胡海嵐說(shuō)。

在這一系列研究中，胡海嵐團(tuán)隊(duì)陸續(xù)指出了谷氨酸受體NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作為快速抗抑郁分子靶點(diǎn)的有效性，“雖然藥物研發(fā)的道路很漫長(zhǎng)，但是我們已經(jīng)看見(jiàn)了曙光，并且邁出了第一步?！?/span>胡海嵐說(shuō)。

《自然》雜志評(píng)審人對(duì)這一系列重大突破給予了很高評(píng)價(jià)：“關(guān)于外側(cè)韁核NMDA受體參與介導(dǎo)簇狀放電和氯胺酮的抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)非常重要、創(chuàng)新，并且具有廣泛的意義”，“這篇迷人的論文發(fā)現(xiàn)了一種不同尋常的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用?！?/span>據(jù)了解，《自然》和另一頂級(jí)期刊《科學(xué)》將為這兩項(xiàng)工作配發(fā)評(píng)論文章。

胡海嵐教授在情緒和社會(huì)行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)這一腦科學(xué)前沿方向取得了一系列系統(tǒng)性原創(chuàng)成果。2013年，胡海嵐團(tuán)隊(duì)曾在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，揭示了大腦外側(cè)韁核“失望分子”βCaMKII在抑郁癥中起著關(guān)鍵作用?！氨敬窝芯渴巧弦淮窝芯抗ぷ鞯难永m(xù)，我們發(fā)現(xiàn)了大腦中特殊部位的特殊放電模式與抑郁癥的關(guān)系，并找到了可能更適合做為藥物靶點(diǎn)的‘抑郁分子’。”胡海嵐說(shuō)。 

胡海嵐教授長(zhǎng)期從事情感與社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)制研究，她先后在美國(guó)加州伯克利大學(xué)、美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院從事研究工作，自2015年5月起任職浙大, 雙聘于浙江大學(xué)求是高等研究院和醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究中心?，F(xiàn)在是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，神經(jīng)科學(xué)研究中心執(zhí)行主任。

本課題主要由博士后崔一卉、楊艷、桑康寧和博士生董一言、倪哲一、馬爽爽在胡海嵐教授的指導(dǎo)下完成。楊艷、崔一卉、?？祵幒投谎詾榈谝黄猲ature的共同一作。崔一卉為第二篇nature的一作。第四軍醫(yī)大學(xué)武勝昔教授課題組完成了免疫電鏡的實(shí)驗(yàn)。法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究院的Hugues Berry課題組參與構(gòu)建了鉀離子緩沖效應(yīng)的生物物理模型。其他合作者還包括浙大醫(yī)學(xué)院的李月舟和沈穎課題組。特別致謝浙大藥學(xué)院余露山課題組提供氯胺酮腦內(nèi)藥物濃度的氣相質(zhì)譜檢測(cè)。課題受到國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金”情感和記憶“重大研究計(jì)劃、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)B，高等學(xué)校創(chuàng)新引智111計(jì)劃等資助。

（文 周煒/攝影 胡海嵐教授團(tuán)隊(duì) 高興就好傳媒工作室 童夢(mèng)工作室）