癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大部分起病于兒童。精準診斷對制定合理的治療方案、實現(xiàn)有效病情評估方法都至關(guān)重要，然而一直以來，學(xué)齡期兒童癲癇診療評估尚缺乏有效客觀指標。近日，浙江大學(xué)臨床科學(xué)家團隊在癲癇的分子影像精準診治等臨床研究方面取得了一系列階段性進展，為搜尋隱匿的癲癇病灶找到了新途徑。
該團隊通過建立兒童癲癇正電子發(fā)射斷層顯像（PET）腦代謝數(shù)據(jù)庫，結(jié)合核磁共振（MRI）、腦電圖以及多年的臨床隨訪，探索建立了有效評估非手術(shù)藥物治療癲癇患兒病情嚴重程度的影像方法，在指導(dǎo)治療和評估預(yù)后等方面，提供了客觀可靠的影像技術(shù)手段。
這一系列研究成果由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科與PET中心的田梅教授、張宏教授團隊，兒科主任醫(yī)師馮建華、神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師王爽、副主任醫(yī)師丁瑤，以及神經(jīng)外科主任醫(yī)師朱君明等，通過多學(xué)科、多團隊合作、協(xié)同攻關(guān)。研究成果分別在國際核醫(yī)學(xué)與分子影像領(lǐng)域的兩大頂級期刊，美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會、歐洲核醫(yī)學(xué)分子影像學(xué)會的會刊上相繼發(fā)表3篇論文。
PET可以看到核磁共振看不到的細胞代謝異常
癲癇已經(jīng)成為一種常見疾病，但反映到臨床檢測上，仍有40%-60%左右的病例在手術(shù)前還找不到病灶在哪兒。
過往對癲癇病的檢查手段第一步是參看腦電圖，而事實是在未發(fā)作時很多情況是找不到異常癲癇腦電波的，因而在即時性的醫(yī)院檢查中往往捕捉不到正在發(fā)病時的狀態(tài)。同時，癲癇病灶還有可能不在單一某個部位，“所以，從腦電圖中醫(yī)生可能看不出具體發(fā)病的腦區(qū)?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)PET中心田梅教授說。
那么如何找到癲癇病灶？稍有一些臨床知識的人會冒出一個詞——“拍片”。這類公眾熟知的醫(yī)學(xué)成像方式大多是講X光、CT、核磁共振。事實是，一般說來，人類重大疾病往往都是先發(fā)生生物化學(xué)的變化，之后才有組織結(jié)構(gòu)大小的變化，因此有時候核磁共振等不一定能夠真正看清那些只有細胞代謝異常的早期病灶。
田梅教授團隊通過正電子發(fā)射斷層顯像（PET），從分子成像技術(shù)的角度克服了這一困難。
PET的基本原理是，將某一個小分子注射進身體內(nèi)，用圖像的方式反映小分子在體內(nèi)去了哪兒、呆了多久、在哪排出，在對比中觀察異常情況。“通過PET，可以看到有的地方分子去不了，有的地方分子大量聚集，最大的特點是看清細胞和分子層面生物化學(xué)的變化過程?！碧锩方榻B。
通過檢索國內(nèi)外文獻，兒童非手術(shù)癲癇病灶檢出率為15%到39%，而運用田梅教授團隊研制的PET影像分析方法可以將這一檢出率提高到79%。
用3分鐘PET“導(dǎo)航”大腦癲癇病發(fā)作區(qū)域
癲癇的機理是神經(jīng)細胞膜電位的異常放電。何時“閃電”？這個放電從低能量開始集聚，達到閾值后，就會引起肢體抽搐發(fā)作，甚至意識喪失。
PET葡萄糖身體走一遍40-60分鐘，從靜脈打入后，到肺、心臟，到各肢體分布，再到肝臟代謝、腎臟排出到膀胱排走。在浙大，3-4分鐘便可做完整個腦部PET掃描，馬上進行圖像重建和分析。
浙大臨床科學(xué)家團隊通過PET葡萄糖代謝成像，發(fā)現(xiàn)在癲癇不發(fā)作時，病灶腦區(qū)比周邊代謝更加降低，沒有明顯能量使用的這部分腦區(qū)很有可能是癲癇發(fā)作區(qū)域（相當于電閃雷鳴或地震前，異常的風平浪靜）。系列研究中，有些病人能量聚集非常高，提示癲癇發(fā)作將要發(fā)生?！斑@些閃電前的能量聚集，在無法顯示細胞能量聚集的CT、核磁成像中是看不到的?！?/span>
科學(xué)家團隊除了能夠檢測到“暴風雨”來臨前的寧靜，還能夠結(jié)合核磁或者CT成像找到病灶位置，并通過建立數(shù)據(jù)庫，運用人工智能進行比對，開展精準手術(shù)?！拔覀儓F隊構(gòu)建基于PET分子影像的PET-MRI融合診斷新方法，達到根治癲癇的臨床效果。”
這套顯著提高難治性癲癇患者的術(shù)前病灶發(fā)現(xiàn)率的方法，其實就是PET “導(dǎo)航”。通過病人PET圖像，與大數(shù)據(jù)比較后，將異常部分反映到核磁成像的結(jié)構(gòu)圖像上，確定病灶的體積，并通過3D圖像告訴外科醫(yī)生切除位置。
田梅介紹，核磁成像就是帶了經(jīng)緯度的地圖，一旦科學(xué)家發(fā)現(xiàn)像衛(wèi)星云圖的PET成像出現(xiàn)異常后，可以通過在核磁上定位找到病變部位?！斑@就好比模擬地區(qū)是否出現(xiàn)風雨雷電，氣流是否碰撞形成閃電，可以通過兩者結(jié)合有一個準確的定位。”
圖示：難治性癲癇患者的手術(shù)前后PET-CT與MRI影像檢查對比。6歲患兒，發(fā)現(xiàn)難治性癲癇6年，頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)病灶（MRI陰性），進行18F-FDG PET檢查后與MRI圖像融合分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額中回附近有低代謝。在融合影像的指引下，MRI二次判讀發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回一個曾被忽略的可疑病灶（紅色箭頭）。隨后進行顱內(nèi)腦電監(jiān)測，確認該病灶為致癇灶并進行手術(shù)切除。術(shù)后病理證實為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，隨訪兩年期間沒有再發(fā)作。
藥物是否影響兒童癲癇患者？PET一測便知
由于兒童癲癇患者的大腦尚未成熟，對抗癲癇藥物所致的認知損害非常敏感，研究團隊進一步針對癲癇最常見的共患病--認知功能障礙開展了深入研究。
測量認知，其實有很多量表，但是簡單的套用顯然不切合實際。因為低齡兒童不能正常回答，無法判斷是受到了藥物影響還是受教育程度沒達到。
那么如何科學(xué)準確判斷認知程度？
浙大團隊首先以參與復(fù)雜神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)為對象，對癲癇患兒的單胺受體（多巴胺D2及5-羥色胺2A受體）功能和葡萄糖代謝進行全腦成像，發(fā)現(xiàn)癲癇患兒的認知功能水平與單胺受體功能呈顯著正相關(guān)，從在體受體水平揭示了單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與抗癲癇藥所致認知功能障礙的工作機制，為癲癇患兒認知功能障礙治療提供了潛在靶點。
未來希望更多治療中可以引入PET檢測
系列臨床研究表明，PET分子影像技術(shù)不僅能夠從細胞代謝和受體水平反映癲癇的腦功能與腦代謝改變，而且在癲癇病灶的準確定位、抗癲癇藥物所致認知損害評價，以及PET影像介導(dǎo)的癲癇手術(shù)治療等方面發(fā)揮重要作用，為廣大癲癇患者的臨床診治提供了精準方案。
說到PET，還繞不開當前熱映的《我不是藥神》。很多人對片中的神藥印象深刻，而其中抗慢性粒細胞白血病的原型——格列衛(wèi)，正是因為PET才縮短了這種藥物的早期評估時間。這里也有與田梅相關(guān)的故事。
那時侯，田梅還在美國哈佛大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院工作，有幸參與了格列衛(wèi)一期、二期臨床試驗?？茖W(xué)家們就把葡萄糖代謝PET成像，作為常規(guī)治療前的全身影像檢查——判斷病灶具體在哪里、嚴重程度是多少?！澳[瘤惡性度越高，吃的糖越多，分裂復(fù)制更明顯，因此可以對比腫瘤和正常組織的深淺度?！碧锩氛f。
第一位病人在經(jīng)過格列衛(wèi)治療的24小時后，田梅和科學(xué)家團隊發(fā)現(xiàn)在病人的PET圖像上，反映腫瘤細胞吞吃葡萄糖的黑乎乎的色塊竟然找不到了。“第一反應(yīng)是病人搞錯了，對著病人左比右比，身材體型都對，原來增高的色區(qū)沒有了。”新藥從申報到批準一般的流程需要10至15年，因為PET眼見為實，看到腫瘤細胞立即被格列衛(wèi)抑制的情況，加快完成了對于格列衛(wèi)超早期的評估。
田梅說，希望接下來針對不同病種的特異性PET影像方法能夠應(yīng)用到更多治療和術(shù)前評估中，也希望更多國家的臨床科學(xué)家能夠參與到相關(guān)的臨床研究當中，讓更多患者得到科學(xué)合理的診斷和治療。
（文 柯溢能/攝影 盧紹慶）
