癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大部分起病于兒童。精準(zhǔn)診斷對制定合理的治療方案、實(shí)現(xiàn)有效病情評估方法都至關(guān)重要，然而一直以來，學(xué)齡期兒童癲癇診療評估尚缺乏有效客觀指標(biāo)。近日，浙江大學(xué)臨床科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在癲癇的分子影像精準(zhǔn)診治等臨床研究方面取得了一系列階段性進(jìn)展，為搜尋隱匿的癲癇病灶找到了新途徑。
該團(tuán)隊(duì)通過建立兒童癲癇正電子發(fā)射斷層顯像（PET）腦代謝數(shù)據(jù)庫，結(jié)合核磁共振（MRI）、腦電圖以及多年的臨床隨訪，探索建立了有效評估非手術(shù)藥物治療癲癇患兒病情嚴(yán)重程度的影像方法，在指導(dǎo)治療和評估預(yù)后等方面，提供了客觀可靠的影像技術(shù)手段。
這一系列研究成果由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科與PET中心的田梅教授、張宏教授團(tuán)隊(duì)，兒科主任醫(yī)師馮建華、神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師王爽、副主任醫(yī)師丁瑤，以及神經(jīng)外科主任醫(yī)師朱君明等，通過多學(xué)科、多團(tuán)隊(duì)合作、協(xié)同攻關(guān)。研究成果分別在國際核醫(yī)學(xué)與分子影像領(lǐng)域的兩大頂級期刊，美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會、歐洲核醫(yī)學(xué)分子影像學(xué)會的會刊上相繼發(fā)表3篇論文。
PET可以看到核磁共振看不到的細(xì)胞代謝異常
癲癇已經(jīng)成為一種常見疾病，但反映到臨床檢測上，仍有40%-60%左右的病例在手術(shù)前還找不到病灶在哪兒。
過往對癲癇病的檢查手段第一步是參看腦電圖，而事實(shí)是在未發(fā)作時很多情況是找不到異常癲癇腦電波的，因而在即時性的醫(yī)院檢查中往往捕捉不到正在發(fā)病時的狀態(tài)。同時，癲癇病灶還有可能不在單一某個部位，“所以，從腦電圖中醫(yī)生可能看不出具體發(fā)病的腦區(qū)。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)PET中心田梅教授說。
那么如何找到癲癇病灶？稍有一些臨床知識的人會冒出一個詞——“拍片”。這類公眾熟知的醫(yī)學(xué)成像方式大多是講X光、CT、核磁共振。事實(shí)是，一般說來，人類重大疾病往往都是先發(fā)生生物化學(xué)的變化，之后才有組織結(jié)構(gòu)大小的變化，因此有時候核磁共振等不一定能夠真正看清那些只有細(xì)胞代謝異常的早期病灶。
田梅教授團(tuán)隊(duì)通過正電子發(fā)射斷層顯像（PET），從分子成像技術(shù)的角度克服了這一困難。
PET的基本原理是，將某一個小分子注射進(jìn)身體內(nèi)，用圖像的方式反映小分子在體內(nèi)去了哪兒、呆了多久、在哪排出，在對比中觀察異常情況?！巴ㄟ^PET，可以看到有的地方分子去不了，有的地方分子大量聚集，最大的特點(diǎn)是看清細(xì)胞和分子層面生物化學(xué)的變化過程。”田梅介紹。
通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，兒童非手術(shù)癲癇病灶檢出率為15%到39%，而運(yùn)用田梅教授團(tuán)隊(duì)研制的PET影像分析方法可以將這一檢出率提高到79%。
用3分鐘PET“導(dǎo)航”大腦癲癇病發(fā)作區(qū)域
癲癇的機(jī)理是神經(jīng)細(xì)胞膜電位的異常放電。何時“閃電”？這個放電從低能量開始集聚，達(dá)到閾值后，就會引起肢體抽搐發(fā)作，甚至意識喪失。
PET葡萄糖身體走一遍40-60分鐘，從靜脈打入后，到肺、心臟，到各肢體分布，再到肝臟代謝、腎臟排出到膀胱排走。在浙大，3-4分鐘便可做完整個腦部PET掃描，馬上進(jìn)行圖像重建和分析。
浙大臨床科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過PET葡萄糖代謝成像，發(fā)現(xiàn)在癲癇不發(fā)作時，病灶腦區(qū)比周邊代謝更加降低，沒有明顯能量使用的這部分腦區(qū)很有可能是癲癇發(fā)作區(qū)域（相當(dāng)于電閃雷鳴或地震前，異常的風(fēng)平浪靜）。系列研究中，有些病人能量聚集非常高，提示癲癇發(fā)作將要發(fā)生?！斑@些閃電前的能量聚集，在無法顯示細(xì)胞能量聚集的CT、核磁成像中是看不到的。”
科學(xué)家團(tuán)隊(duì)除了能夠檢測到“暴風(fēng)雨”來臨前的寧靜，還能夠結(jié)合核磁或者CT成像找到病灶位置，并通過建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用人工智能進(jìn)行比對，開展精準(zhǔn)手術(shù)。“我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建基于PET分子影像的PET-MRI融合診斷新方法，達(dá)到根治癲癇的臨床效果?！?/p>
這套顯著提高難治性癲癇患者的術(shù)前病灶發(fā)現(xiàn)率的方法，其實(shí)就是PET “導(dǎo)航”。通過病人PET圖像，與大數(shù)據(jù)比較后，將異常部分反映到核磁成像的結(jié)構(gòu)圖像上，確定病灶的體積，并通過3D圖像告訴外科醫(yī)生切除位置。
田梅介紹，核磁成像就是帶了經(jīng)緯度的地圖，一旦科學(xué)家發(fā)現(xiàn)像衛(wèi)星云圖的PET成像出現(xiàn)異常后，可以通過在核磁上定位找到病變部位?！斑@就好比模擬地區(qū)是否出現(xiàn)風(fēng)雨雷電，氣流是否碰撞形成閃電，可以通過兩者結(jié)合有一個準(zhǔn)確的定位?！?/p>
圖示：難治性癲癇患者的手術(shù)前后PET-CT與MRI影像檢查對比。6歲患兒，發(fā)現(xiàn)難治性癲癇6年，頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)病灶（MRI陰性），進(jìn)行18F-FDG PET檢查后與MRI圖像融合分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額中回附近有低代謝。在融合影像的指引下，MRI二次判讀發(fā)現(xiàn)右側(cè)額中回一個曾被忽略的可疑病灶（紅色箭頭）。隨后進(jìn)行顱內(nèi)腦電監(jiān)測，確認(rèn)該病灶為致癇灶并進(jìn)行手術(shù)切除。術(shù)后病理證實(shí)為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，隨訪兩年期間沒有再發(fā)作。
藥物是否影響兒童癲癇患者？PET一測便知
由于兒童癲癇患者的大腦尚未成熟，對抗癲癇藥物所致的認(rèn)知損害非常敏感，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步針對癲癇最常見的共患病--認(rèn)知功能障礙開展了深入研究。
測量認(rèn)知，其實(shí)有很多量表，但是簡單的套用顯然不切合實(shí)際。因?yàn)榈妄g兒童不能正?；卮?，無法判斷是受到了藥物影響還是受教育程度沒達(dá)到。
那么如何科學(xué)準(zhǔn)確判斷認(rèn)知程度？
浙大團(tuán)隊(duì)首先以參與復(fù)雜神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)為對象，對癲癇患兒的單胺受體（多巴胺D2及5-羥色胺2A受體）功能和葡萄糖代謝進(jìn)行全腦成像，發(fā)現(xiàn)癲癇患兒的認(rèn)知功能水平與單胺受體功能呈顯著正相關(guān)，從在體受體水平揭示了單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與抗癲癇藥所致認(rèn)知功能障礙的工作機(jī)制，為癲癇患兒認(rèn)知功能障礙治療提供了潛在靶點(diǎn)。
未來希望更多治療中可以引入PET檢測
系列臨床研究表明，PET分子影像技術(shù)不僅能夠從細(xì)胞代謝和受體水平反映癲癇的腦功能與腦代謝改變，而且在癲癇病灶的準(zhǔn)確定位、抗癲癇藥物所致認(rèn)知損害評價，以及PET影像介導(dǎo)的癲癇手術(shù)治療等方面發(fā)揮重要作用，為廣大癲癇患者的臨床診治提供了精準(zhǔn)方案。
說到PET，還繞不開當(dāng)前熱映的《我不是藥神》。很多人對片中的神藥印象深刻，而其中抗慢性粒細(xì)胞白血病的原型——格列衛(wèi)，正是因?yàn)?/span>PET才縮短了這種藥物的早期評估時間。這里也有與田梅相關(guān)的故事。
那時侯，田梅還在美國哈佛大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院工作，有幸參與了格列衛(wèi)一期、二期臨床試驗(yàn)?？茖W(xué)家們就把葡萄糖代謝PET成像，作為常規(guī)治療前的全身影像檢查——判斷病灶具體在哪里、嚴(yán)重程度是多少?！澳[瘤惡性度越高，吃的糖越多，分裂復(fù)制更明顯，因此可以對比腫瘤和正常組織的深淺度?！碧锩氛f。
第一位病人在經(jīng)過格列衛(wèi)治療的24小時后，田梅和科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在病人的PET圖像上，反映腫瘤細(xì)胞吞吃葡萄糖的黑乎乎的色塊竟然找不到了?！暗谝环磻?yīng)是病人搞錯了，對著病人左比右比，身材體型都對，原來增高的色區(qū)沒有了?！毙滤帍纳陥蟮脚鷾?zhǔn)一般的流程需要10至15年，因?yàn)?/span>PET眼見為實(shí)，看到腫瘤細(xì)胞立即被格列衛(wèi)抑制的情況，加快完成了對于格列衛(wèi)超早期的評估。
田梅說，希望接下來針對不同病種的特異性PET影像方法能夠應(yīng)用到更多治療和術(shù)前評估中，也希望更多國家的臨床科學(xué)家能夠參與到相關(guān)的臨床研究當(dāng)中，讓更多患者得到科學(xué)合理的診斷和治療。
（文 柯溢能/攝影 盧紹慶）
