日常生活中服用的藥片從哪里來？它們很大一部分來源于天然活性物。近三十年間，全球有1000余種新藥研制成功并獲批生產(chǎn)，其中一半以上藥物來源可追溯至天然活性物質(zhì)。在“救命藥”抗癌藥中，更有高達(dá)70%來源于天然活性物。
然而，長期以來，我國天然活性物質(zhì)分離制造技術(shù)水平與國外相差巨大，受到專利與技術(shù)封鎖，高純活性單體90%以上依賴進(jìn)口，高端產(chǎn)品市場份額僅占全球3%，嚴(yán)重制約我國新藥創(chuàng)制與大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重大需求。
“制藥原料被國外壟斷，賣與不賣、賣什么價(jià)全憑他們說了算，‘卡’你的脖子，這怎么行？” 2003年，當(dāng)浙江東陽一家企業(yè)找到化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授任其龍尋求幫助時(shí)，以他為第一負(fù)責(zé)人的“天然活性同系物分子辨識分離新技術(shù)及應(yīng)用”項(xiàng)目也就此萌芽。
任其龍團(tuán)隊(duì)針對天然活性同系物分離存在的科學(xué)和技術(shù)難題，經(jīng)過十余年科研攻關(guān)，建立了天然活性同系物分子辨識分離新方法與技術(shù)平臺，并成功投入產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。從此，我國天然活性同系物高純單體制造在世界賽道上實(shí)現(xiàn)“變道超車”。
獨(dú)具慧眼辨別“雙胞胎”
全球有肝功能不全患者高達(dá)2億?；钚跃S生素D3是肝功能不全患者治療骨質(zhì)疏松類疾病的主要有效藥物。然而，制備活性維生素D3的核心原料甾醇長期受到外國企業(yè)壟斷，且依賴于生物發(fā)酵途徑生產(chǎn)。不僅工藝路線長、生產(chǎn)成本高，技術(shù)的缺失更使得我國擺脫進(jìn)口依賴、藥物自主創(chuàng)制陷于極為被動(dòng)的局面。
突破技術(shù)的關(guān)鍵在于從許多結(jié)構(gòu)相似、形狀相同、物性相似的分子中辨識分離出特定的一個(gè)。這就要求項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)首先解決分子的選擇性問題。
團(tuán)隊(duì)在深入研究羊毛脂的加工利用過程中，發(fā)現(xiàn)了制備活性維生素D3的新原料24-去氫膽固醇，一旦提取成功，既不被國外企業(yè)“卡脖子”，又能形成具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)。但是，24-去氫膽固醇與十余種甾類同系物共存，特別與膽固醇分子結(jié)構(gòu)極為相似，差異小于百分之一，要將兩者分離極具挑戰(zhàn)。
“就像從兩個(gè)樣貌完全一樣、身穿同樣衣服、體重相差僅1公斤的雙胞胎中選出特定的一個(gè)。”團(tuán)隊(duì)成員浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院研究員楊啟煒打了個(gè)比方。手拉手的幾個(gè)親兄弟，其中一個(gè)可作藥物治病救人，其他幾個(gè)卻沒有藥效，甚至危害人體健康，辨別并分離提取它們迫在眉睫。
分子辨識，夢想很美好，實(shí)現(xiàn)卻十分困難。傳統(tǒng)的化工分離提純技術(shù)普遍受制于分子辨識能力弱、分離選擇性低的瓶頸。針對這一難題，團(tuán)隊(duì)采用量子化學(xué)方法找出同系物分子電子/電荷分布的細(xì)微差異，提出了高電子、電荷密度萃取劑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)策略，引入功能基團(tuán)，顯著提升了對同系物分子的辨識能力和分離選擇性。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)發(fā)明了弱極性甾類同系物分子辨識萃取分離關(guān)鍵技術(shù)，首創(chuàng)了從羊毛脂中分離制備24-去氫膽固醇的全流程工藝，從原本當(dāng)作廢棄物丟棄的原料中，提取制備出幾乎與黃金等價(jià)的寶貝，大大提高其“含金量”，實(shí)現(xiàn)變“廢物”為“黃金”。
技術(shù)就是硬道理。經(jīng)過團(tuán)隊(duì)的技術(shù)攻關(guān)和潛心研究，該項(xiàng)目在浙江花園生物高科股份有限公司正式落地，在國際上率先實(shí)現(xiàn)24-去氫膽固醇的工業(yè)化生產(chǎn)。浙江花園生物高科股份有限公司副總經(jīng)理錢國平博士自豪地說：“有了這項(xiàng)技術(shù)以后，全球最大的維生素生產(chǎn)商荷蘭皇家帝斯曼集團(tuán)放棄了所擁有的活性維生素D3生產(chǎn)路線，直接采購了我們的產(chǎn)品，并簽訂了長達(dá)十年的采購協(xié)議?！?/span>
巧手織網(wǎng)對抗“易乳化”
要實(shí)現(xiàn)天然活性物質(zhì)的完美萃取分離，光有選擇性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在研究過程中發(fā)現(xiàn)，一些化合物自身帶有乳化活性，在進(jìn)行萃取的實(shí)操過程中很容易發(fā)生乳化現(xiàn)象，導(dǎo)致特定有效物質(zhì)“油包水、水包油”，相互糾纏，難以分離。
大豆和蛋黃中含有的卵磷脂是重要的天然產(chǎn)物，被譽(yù)為和蛋白質(zhì)、維生素并列的“第三營養(yǎng)素”，是大腦發(fā)育和細(xì)胞生長不可或缺的營養(yǎng)成分，也是重要的藥用乳化劑和藥物輔料。然而，卵磷脂由一系列同系物組成，包括磷脂酰膽堿，不僅分子結(jié)構(gòu)很相似，而且極易乳化，分離極具挑戰(zhàn)。
怎么解決易乳化這一難題？浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授邢華斌等團(tuán)隊(duì)成員設(shè)計(jì)了兼具氫鍵供體與氫鍵受體的雙功能萃取劑，能夠和卵磷脂分子的親水端形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，阻止了卵磷脂的自聚集傾向，有效抑制了工業(yè)萃取過程中乳化現(xiàn)象的發(fā)生，形成相間分配可控的低乳化分子辨識分離關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了磷脂酰膽堿與其它卵磷脂同系物的高選擇性定向分離，制備得到注射級磷脂酰膽堿，溶血性雜質(zhì)殘留小于0.2%，填補(bǔ)了國內(nèi)相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域的空白。
協(xié)同作戰(zhàn)實(shí)現(xiàn)“大容量”
從科學(xué)問題到技術(shù)突破，從實(shí)驗(yàn)操作到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，團(tuán)隊(duì)沒有放松任何一個(gè)環(huán)節(jié)。成本是企業(yè)生產(chǎn)始終繞不過去的坎。在項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化過程中，單有前兩方面的技術(shù)突破仍不足以接受實(shí)踐的“檢驗(yàn)”。
“從節(jié)約工程成本的角度而言，天然活性物不僅要‘可分離’，還要盡可能‘多分離’?！眻F(tuán)隊(duì)成員浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授鮑宗必進(jìn)一步解釋到。選擇性高和對抗乳化也許只能做到從一千對天然活性物“雙胞胎”中抓出特定的一個(gè)。然而，企業(yè)要想取得良好的經(jīng)濟(jì)效益，就必須從中一次性抓出一百個(gè)，甚至更多。這就是天然活性物的分離容量。
針對部分天然活性同系物溶解度低、分離容量小的難點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)提出萃取劑多位點(diǎn)協(xié)同作用的策略，耦合多類型分子間的作用力，以此實(shí)現(xiàn)了兼具高分離選擇性和大分離容量的雙重效果，讓眾多藥物原料實(shí)現(xiàn)低成本、規(guī)?；a(chǎn)，大大降低了藥價(jià)，使更多病人受惠。
具有高選擇性、低乳化、大容量等突出優(yōu)勢的天然活性同系物分子辨識萃取分離技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用，不僅帶來了企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的提升，一系列社會(huì)效益也隨之而來。
“資源不加以利用就是浪費(fèi)?！眻F(tuán)隊(duì)成員浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授張治國強(qiáng)調(diào)。我國天然資源十分豐富，長時(shí)間以來，因缺乏先進(jìn)的分離技術(shù)而得不到充分利用。該項(xiàng)目技術(shù)突破了天然活性同系物單體制備的技術(shù)瓶頸，極大降低了物耗和能耗，實(shí)現(xiàn)了資源的充分利用，變廢為寶、點(diǎn)石成金，既解決了應(yīng)用需求，也從源頭上減少了污染排放，環(huán)境效益顯而易見。
“國家強(qiáng)調(diào)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級，對于核心技術(shù)來說，轉(zhuǎn)型升級就是要比別人更早一步、更快一步?！笔嗄昕蒲泄リP(guān)，任其龍團(tuán)隊(duì)不僅完成了追趕，還實(shí)現(xiàn)了超越。
“萃取是個(gè)共性技術(shù)、平臺技術(shù)，我們國家還有很多別的資源可以利用，我們想把這個(gè)技術(shù)推廣到更廣闊的領(lǐng)域?！苯裉?，任其龍團(tuán)隊(duì)的腳步仍未停歇。分子辨識萃取分離技術(shù)的應(yīng)用潛力正在我國醫(yī)藥化工、輕工食品、資源利用等諸多行業(yè)嶄露頭角，先聲奪人。
（圖文 樊暢）
