俗話說(shuō)“十人九胃”，腸胃方面存在問(wèn)題似乎已經(jīng)成為現(xiàn)代人的通病。而在消化系統(tǒng)疾病中，胃酸相關(guān)性疾病發(fā)病率居于首位，我國(guó)僅消化性潰瘍和胃食管反流病患者就超過(guò)2.1億。泮托拉唑鈉是目前臨床用量最大、療效最好的治療藥物之一。然而，泮托拉唑鈉在很長(zhǎng)一段時(shí)間由國(guó)際制藥巨頭研發(fā)并壟斷。
浙江大學(xué)藥學(xué)院胡富強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合杭州中美華東、浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院等單位，通過(guò)協(xié)同創(chuàng)新與產(chǎn)學(xué)研合作，十?dāng)?shù)年“磨一劍”，攻克諸多技術(shù)難題，實(shí)現(xiàn)泮托拉唑鈉原料藥、腸溶微丸膠囊、注射劑產(chǎn)業(yè)化，打破國(guó)外技術(shù)壁壘與市場(chǎng)壟斷。產(chǎn)品質(zhì)量好，抑酸療效高，用藥安全，價(jià)格遠(yuǎn)低于同類(lèi)進(jìn)口產(chǎn)品，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。2019年1月，該團(tuán)隊(duì)的“泮托拉唑鈉及制劑關(guān)鍵技術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目榮獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
打響“突圍戰(zhàn)”，品質(zhì)升級(jí)后發(fā)制人
生產(chǎn)泮托拉唑鈉有何難點(diǎn)？原來(lái)，泮托拉唑鈉非常容易氧化，遇熱、遇酸易分解，雜質(zhì)不可控，這會(huì)直接影響藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制與用藥安全。而實(shí)現(xiàn)藥品產(chǎn)業(yè)化，對(duì)技術(shù)工藝有著很高的要求。
國(guó)外原研藥物盡管“先發(fā)制人”，但由于泮托拉唑鈉呈多晶型，療效差異大，易轉(zhuǎn)晶失效，做好產(chǎn)業(yè)化提升依然道阻且長(zhǎng)。為此，團(tuán)隊(duì)獨(dú)創(chuàng)了重結(jié)晶和析晶新技術(shù)，通過(guò)對(duì)多種不同水合物晶型進(jìn)行篩選，開(kāi)發(fā)出了穩(wěn)定、有效的單水合物新晶型，并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性和抑酸率明顯提高。
團(tuán)隊(duì)并未止步于此，為了將藥物更精準(zhǔn)地遞送到其特有的抑酸作用深處位點(diǎn)，需要通過(guò)腸溶遲釋技術(shù)，防止藥物通過(guò)胃時(shí)被胃酸破壞，經(jīng)過(guò)十二指腸后再快速釋放，從而增加藥物的利用效率，提高療效，減少毒副作用。團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年努力，攻克了腸溶膠囊遲釋難題。
“泮托拉唑鈉的藥理作用是抑制胃酸分泌，用藥后會(huì)升高胃腸道的pH值，腸溶制劑易溶出失控。”團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人回憶起當(dāng)時(shí)的情景感慨道，“要想把藥物的釋放控制在通過(guò)十二指腸后，使藥物能滲透進(jìn)入深處的質(zhì)子泵分子作用位點(diǎn)，這個(gè)還真不容易實(shí)現(xiàn)。人們常說(shuō)，臺(tái)上十分鐘，臺(tái)下十年功，的確如此?！?/p>
通過(guò)一次次的嘗試、失敗、再嘗試，團(tuán)隊(duì)成功發(fā)明了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的增塑劑高分散性微丸包衣新技術(shù)，突破了微丸水性包衣的衣膜結(jié)構(gòu)致密性難題，為同類(lèi)產(chǎn)品的研發(fā)提供了成功經(jīng)驗(yàn)。
教育部組織院士專(zhuān)家對(duì)“泮托拉唑鈉及制劑關(guān)鍵技術(shù)與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目進(jìn)行鑒定時(shí)，鑒定委員會(huì)這樣評(píng)價(jià)道：“該成果總體居國(guó)際先進(jìn)水平，其中產(chǎn)品的雜質(zhì)控制和膠囊劑的水分散體包衣等技術(shù)處于國(guó)際領(lǐng)先水平?！?/p>
擰緊“安全閥”，讓百姓用上放心藥
用藥安全是老百姓最為關(guān)心的話題之一。該項(xiàng)目另一處于“國(guó)際領(lǐng)先水平”的技術(shù)——雜質(zhì)分離檢測(cè)新技術(shù)，與用藥安全息息相關(guān)。
根據(jù)ICH及NMPA（“人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)”及“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局”）相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定，應(yīng)分離并單獨(dú)限定泮托拉唑鈉的雜質(zhì)。然而，雜質(zhì)D和F是泮托拉唑鈉中存在的一對(duì)同分異構(gòu)體雜質(zhì)，要分離檢測(cè)結(jié)構(gòu)相近的兩者極為困難，國(guó)內(nèi)外藥典均未能將其分離并單獨(dú)限定。因此，雜質(zhì)D和F的分離控制對(duì)泮托拉唑鈉的安全用藥具有重要意義。
該項(xiàng)目采用特異性雜質(zhì)分離檢測(cè)雙系統(tǒng)新方法，成功實(shí)現(xiàn)了雜質(zhì)D和雜質(zhì)F的分離檢測(cè)并單獨(dú)限定，并應(yīng)用于生產(chǎn)，為提高質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)提供了核心技術(shù)支撐。
藥物在低pH條件下不穩(wěn)定，與輸液合用，易配伍失穩(wěn)，產(chǎn)生雜質(zhì)，安全用藥難保障。針對(duì)這一情況，團(tuán)隊(duì)還發(fā)明了協(xié)同抗氧注射劑新處方，并采用晶?？刂苾龈尚鹿に?，藥物呈大顆粒結(jié)晶，使雜質(zhì)含量大幅下降。注射劑穩(wěn)定性的提高，以及已知雜質(zhì)的全部分離檢測(cè)和單獨(dú)限定，使用藥安全性獲得顯著提升。注射劑新標(biāo)準(zhǔn)獲得NMPA許可，實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用，產(chǎn)品質(zhì)量好、安全性高。
其實(shí)，在該項(xiàng)目的原料藥和2個(gè)制劑的技術(shù)探索過(guò)程中，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)一直在與藥物分子的易氧化“作斗爭(zhēng)”，這是質(zhì)子泵抑制劑生產(chǎn)面臨的行業(yè)共性問(wèn)題。項(xiàng)目采用優(yōu)選的氧化控制新工藝，使原料藥的雜質(zhì)含量明顯下降，收率大幅提高。同樣，在微丸制造過(guò)程中，通過(guò)發(fā)明丸芯抗氧新處方和粘合劑抗氧新工藝，成功實(shí)現(xiàn)了腸溶微丸熱穩(wěn)定生產(chǎn)，不僅生產(chǎn)周期更短、成本更低、質(zhì)量更好，還節(jié)能減排，獲得2項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。
“要做百姓用得上、用得好、用得起的好藥。患者的心愿就是我們科學(xué)研究的方向和動(dòng)力?！眻F(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人胡富強(qiáng)這樣說(shuō)道。
打好“組合拳”，引領(lǐng)行業(yè)價(jià)值重大
實(shí)現(xiàn)重大技術(shù)突破，引領(lǐng)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步，創(chuàng)造重大社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益，“泮托拉唑鈉及制劑關(guān)鍵技術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目是一個(gè)成功典范。
泮托拉唑鈉系列產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新，打破了國(guó)外專(zhuān)利封鎖和市場(chǎng)壟斷，構(gòu)建了完備的原料藥和腸溶制劑、注射劑產(chǎn)業(yè)化成套技術(shù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系。其整體技術(shù)達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平，部分國(guó)際領(lǐng)先水平，具備了在高端技術(shù)上競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力。
憑借自身技術(shù)“硬實(shí)力”，該項(xiàng)目逐漸獲得國(guó)內(nèi)外的認(rèn)可。目前，項(xiàng)目已獲得國(guó)家授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利5項(xiàng)，新藥證書(shū)3份，成為原料藥及其制劑3個(gè)品種的《中國(guó)藥典》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)唯一起草單位。2017年泮托拉唑鈉原料藥、注射劑生產(chǎn)通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證。
項(xiàng)目成果在中美華東制藥有限公司等企業(yè)中得以應(yīng)用，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。三年來(lái)，建成了全國(guó)最大的第三代質(zhì)子泵抑制劑生產(chǎn)基地，產(chǎn)品銷(xiāo)售至全國(guó)數(shù)千家醫(yī)院，以質(zhì)優(yōu)的產(chǎn)品、合理的價(jià)格，贏得了市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率列全國(guó)前列。相關(guān)產(chǎn)品自上市以來(lái)，顯著降低了治療費(fèi)用，惠及廣大消化性疾病患者，項(xiàng)目實(shí)施單位僅替代原研進(jìn)口部分的價(jià)格差，累計(jì)就為政府和患者節(jié)約醫(yī)保支出和醫(yī)療費(fèi)用80余億元。
項(xiàng)目形成的原料藥雜質(zhì)控制核心技術(shù)，已應(yīng)用于其它質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品生產(chǎn)，并出口歐美。共性關(guān)鍵技術(shù)的行業(yè)推廣應(yīng)用，對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的節(jié)能減排，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證人民群眾用藥安全，提高技術(shù)應(yīng)用企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力具有重要意義。
團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人胡富強(qiáng)表示，“未來(lái)，我們將進(jìn)一步思考如何將基礎(chǔ)研究與新藥研發(fā)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展更好地結(jié)合起來(lái)。針對(duì)臨床治療和醫(yī)藥行業(yè)中存在的重大問(wèn)題，提出我們的解決方案，貢獻(xiàn)我們的智慧?！?/p>
（文 金云云/攝影 盧紹慶）
