社交恐懼癥，又稱社交焦慮障礙，是一種十分常見的精神疾病，其發(fā)生機制不甚清楚，且目前尚無令人滿意的療法。當?shù)貢r間3月18日，國際知名期刊《神經(jīng)元》（Neuron）報道了浙江大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學系/醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科學研究中心徐晗教授團隊利用自主構(gòu)建的小鼠模型，結(jié)合一系列先進的實驗方法，在前額葉皮層發(fā)現(xiàn)一條導致小鼠社交恐懼行為的新神經(jīng)環(huán)路。

浙江大學醫(yī)學院研究生許海峰、劉玲、田園園和講師汪軍博士為該論文共同第一作者，徐晗教授為該論文唯一通訊作者。

條件性社交恐懼小鼠模型的構(gòu)建

社交恐懼癥患者極力回避社交場合，當處于社交場合時則會出現(xiàn)臉紅、出汗、四肢顫抖，不敢與人對視，更有甚者會出現(xiàn)昏厥。因此，社交回避和社交恐懼是其最典型的行為癥狀。模式動物在神經(jīng)精神疾病的病理機制研究中發(fā)揮著十分重要的作用。理想的疾病動物模型需要重現(xiàn)神經(jīng)精神疾病患者的主要行為癥狀。

運用巴甫洛夫條件反射的原理，徐晗團隊首先自主研發(fā)了一套小鼠條件性社交恐懼造模系統(tǒng)。經(jīng)歷過社交恐懼條件化的小鼠對同類小鼠表現(xiàn)出強烈、持續(xù)的社交恐懼和社交回避反應。此外，和傳統(tǒng)的社交恐懼模型相比，該條件性社交恐懼模型的優(yōu)點是恐懼小鼠不伴有廣泛性焦慮和抑郁樣行為。因此，條件性社交恐懼小鼠是研究社交恐懼精確神經(jīng)機制的合適動物模型。

“紅綠燈”失效，導致社交恐懼發(fā)生

運用條件性社交恐懼小鼠模型，浙江大學科研人員發(fā)現(xiàn)當實驗小鼠經(jīng)歷社交恐懼表達后前額葉皮層有大量神經(jīng)細胞被激活，而用藥理學方法失活前額葉皮層則大大降低小鼠的社交恐懼程度，表明前額葉皮層直接調(diào)控社交恐懼的表達。

那么當社交恐懼發(fā)生時，前額葉皮層神經(jīng)元的活動是什么樣的呢？徐晗團隊采用在體多通道電生理記錄，發(fā)現(xiàn)當社交恐懼發(fā)生時前額葉皮層表達小清蛋白（parvalbumin, PV）的抑制性神經(jīng)元的動作電位發(fā)放活動顯著下降，而興奮性神經(jīng)元的活動顯著升高。進一步的藥理遺傳學實驗證明上述現(xiàn)象導致了小鼠社交恐懼的表達。

神經(jīng)元好比神經(jīng)環(huán)路中的“紅綠燈”，當“綠燈”PV神經(jīng)元正常工作時會抑制興奮性神經(jīng)元的活性，從而防止社交恐懼的發(fā)生。那么是什么破壞了PV神經(jīng)元的抑制性作用呢？

徐晗團隊發(fā)現(xiàn)在社交恐懼發(fā)生時表達生長抑素（somatostatin, SST）的抑制性神經(jīng)元活動水平顯著升高，而表達舒血管腸肽的抑制性神經(jīng)元的活動卻沒有變化。接下來，他們運用一系列的藥理遺傳學實驗證實前額葉皮層SST神經(jīng)元活動的升高抑制了PV神經(jīng)元的活動，從而使得興奮性神經(jīng)元的活性增強，進而導致了社交恐懼行為的發(fā)生。

《神經(jīng)元》期刊審稿專家對這項研究給予了很高的評價：“這是一項非常有趣而且重要的研究工作”、“有趣的工作并且有令人興奮的新發(fā)現(xiàn)”。徐晗在接受采訪時說：“我們研究團隊針對社交恐懼癥的神經(jīng)機制繼續(xù)開展更加深入的系統(tǒng)性研究，為臨床上開發(fā)更加精準有效的治療方法提供理論支持?！?/p>

前額葉皮層SSTàPVàPyr去抑制性神經(jīng)微環(huán)路介導小鼠社交恐懼行為

這項研究工作得到了浙江大學段樹民院士、上海交通大學徐天樂教授和復旦大學何苗教授的大力幫助。受到科技部重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委重大研究計劃培育項目、國家自然科學基金委面上項目，以及浙江省自然科學基金委杰出青年項目等的資助。

徐晗教授實驗室重點研究神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能，尤其是社會交互行為以及社交功能障礙的神經(jīng)環(huán)路機制。熱忱歡迎研究生、博士后、特聘研究員/副研究員加盟實驗室，共同揭示大腦的奧秘。教師個人主頁：https://person.zju.edu.cn/hanxu

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.02.026

（文 柯溢能/攝影 盧紹慶）