抗腫瘤納米藥，如阿霉素脂質(zhì)體“里葆多”，其作用就好像一個(gè)直達(dá)腫瘤的“包裹”，將藥物比較特異性地運(yùn)送病灶部位。但是，目前在臨床上廣泛使用的納米藥只是降低了藥物引起的毒副作用，并沒(méi)能夠顯著改善原藥的療效。這其中的原因之一是納米藥將藥物輸送到腫瘤，但并沒(méi)有輸送到每一個(gè)腫瘤細(xì)胞，這如同快遞將包裹送到了小區(qū)的傳達(dá)室、而未能送達(dá)用戶手上一樣。
如何讓藥物直接“快遞”到家（腫瘤細(xì)胞）呢？近日浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院申有青教授團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)洛杉磯分校顧臻教授團(tuán)隊(duì)合作，提出了納米藥在腫瘤組織中主動(dòng)滲透新機(jī)制，來(lái)解決這一問(wèn)題，使納米藥在實(shí)體瘤滲透到每一個(gè)角落、將抗腫瘤藥物輸送到每一個(gè)腫瘤細(xì)胞，并用多種動(dòng)物模型驗(yàn)證了這種方法能夠顯著提高抗腫瘤療效。
這項(xiàng)研究刊登在國(guó)際知名期刊《自然·納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上，論文第一作者為周泉、邵世群。
繞開“密林”為納米藥“改路”
治療癌癥的納米藥是將小分子抗腫瘤藥負(fù)載到納米尺寸的載體中得到的。納米藥的直徑在10-100納米，是小分子藥的幾十倍，可以說(shuō)的上是名副其實(shí)的“大象級(jí)藥”。相較于小分子藥, 納米藥的優(yōu)勢(shì)在于注射到血液后可以躲過(guò)腎臟過(guò)濾，因而在血液中滯留較長(zhǎng)時(shí)間而能更多地蓄積在腫瘤中。但它過(guò)于龐大的體積使其自身運(yùn)動(dòng)（擴(kuò)散）能力很弱。與此同時(shí)，腫瘤內(nèi)部缺少毛細(xì)血管網(wǎng)，有非常致密的細(xì)胞外基質(zhì)和非常高的細(xì)胞密度，因此如此大體積的納米藥在細(xì)胞間穿行。因此，納米藥在腫瘤組織內(nèi)的擴(kuò)散，猶如一個(gè)大象在枝蔓橫生的原始密林中一樣難以前行?！鄙暧星嗾f(shuō)。這就導(dǎo)致了納米藥即便能夠積蓄在瘤內(nèi)，也無(wú)法將攜帶的藥物直接遞送到每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)。
國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)這一問(wèn)題做出了不少努力，包括降低腫瘤組織密度、減小納米藥尺寸等方法，來(lái)降低納米藥在瘤內(nèi)的滲透阻力，但是這些工作并沒(méi)有解決納米藥尺寸大、自身運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散能力弱、導(dǎo)致依靠自身擴(kuò)散進(jìn)行的瘤內(nèi)被動(dòng)滲透能力差的問(wèn)題。
有沒(méi)有可能發(fā)揮腫瘤細(xì)胞的“主動(dòng)性”、讓其“主動(dòng)”地遞送納米藥呢？這樣既利用了瘤內(nèi)高端細(xì)胞密度，又讓納米藥直接在腫瘤細(xì)胞內(nèi)穿行、繞開腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)這些“致密蔓藤”障礙。為此，申有青等設(shè)計(jì)了腫瘤細(xì)胞主動(dòng)遞送藥物的方法：讓腫瘤細(xì)胞一邊吞噬納米藥，然后在另一邊將一部分吐出來(lái)，這樣循環(huán)往復(fù)，就將納米藥從腫瘤毛細(xì)血管處傳遞出去，到達(dá)每個(gè)腫瘤細(xì)胞。
這個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵是細(xì)胞能夠快速吞噬足夠量的納米藥物，“細(xì)胞只有吃的夠飽才會(huì)外排一些”。為此， 申有青等利用正負(fù)電荷相吸原理?！澳[瘤細(xì)胞表面帶負(fù)電荷，因此帶正電荷的納米藥很容易地被吸附到細(xì)胞表面而被內(nèi)吞”，申有青介紹。本工作的關(guān)鍵設(shè)計(jì)之一是納米藥在血液中是電中性的，只有在腫瘤血管或腫瘤細(xì)胞附進(jìn)才帶上正電荷，來(lái)觸發(fā)快速細(xì)胞內(nèi)吞和主動(dòng)腫瘤滲透。觸發(fā)電中性向正電性轉(zhuǎn)化的開關(guān)則是腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞上及血管附近腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）?？蒲腥藛T利用GGT響應(yīng)性的基團(tuán)來(lái)遮蔽正電荷；在腫瘤內(nèi)GGT酶將修飾物去掉，使其呈現(xiàn)正電性。
細(xì)胞內(nèi)吞納米藥后，如何讓其“慷慨地”吐出一些呢？申有青說(shuō)這個(gè)所謂的外排環(huán)節(jié)，是細(xì)胞本身自帶的功能。高爾基體是細(xì)胞中的重要分揀細(xì)胞器，就像是一個(gè)快遞轉(zhuǎn)運(yùn)站，傳遞到高爾基體的物質(zhì)會(huì)被打包外送出去。因此，本文的關(guān)鍵設(shè)計(jì)之二是通過(guò)控制納米藥結(jié)構(gòu)使納米藥被吃進(jìn)去后的去向是高爾基體，而不是其他細(xì)胞器。
積極的“主動(dòng)滲透”帶來(lái)高的療效
在此次研究中，研究者還用多種動(dòng)物模型考察了該新結(jié)構(gòu)的納米藥，結(jié)果表明尾靜脈注射的納米藥可以治愈體積為100立方毫米的小腫瘤，還能讓500立方毫米的大腫瘤迅速萎縮變小。停藥半個(gè)月后，未見(jiàn)反彈。并對(duì)具有癌癥之王的“胰腺癌”，也有顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)了存活期的能力。
哈佛醫(yī)學(xué)院的Hae Lin Jang 和Shiladitya Sengupta教授對(duì)該工作高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為該納米藥利用了細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞運(yùn)機(jī)制獲得了瘤內(nèi)深度滲透，獲得了高的療效。
申有青表示，這種化被動(dòng)滲透為主動(dòng)的策略，使納米藥避開了腫瘤組織致密微環(huán)境構(gòu)成的天然生物屏障，克服了納米藥大尺寸導(dǎo)致擴(kuò)散能力低的天然缺陷，有望解決納米藥在腫瘤組織內(nèi)滲透難的問(wèn)題，為下一階段納米藥物的設(shè)計(jì)開辟了新思路。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-019-0485-z
（柯溢能）
