“人的一生總不會(huì)一帆風(fēng)順，需要平常心對待，以免因過多的壓力陷入焦慮?！边@恐怕是現(xiàn)代社會(huì)人們聽得最多的一句忠告了。

科學(xué)技術(shù)和物質(zhì)文明高度發(fā)達(dá)的今天，人們內(nèi)在平和與快樂的情緒卻沒有跟隨著增長，幾乎每個(gè)人都或多或少感到壓力，長期的心理壓力，會(huì)增加抑郁和焦慮的患病風(fēng)險(xiǎn)。而嚴(yán)重的焦慮會(huì)把人拖入煩惱的惡性循環(huán)，從精神和肉體方面產(chǎn)生不斷的內(nèi)耗，最終造成難以挽回的損傷。此前，科學(xué)界一般主要認(rèn)為抑郁癥、焦慮癥等心理疾病的“元兇”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身，較少關(guān)注生物體的其他組織器官在此過程中扮演的角色。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津?qū)嶒?yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，CD4⁺T細(xì)胞嘌呤合成代謝功能紊亂在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的心理疾病中的重要作用。這對加深神經(jīng)發(fā)育、精神疾病與免疫生理功能之間聯(lián)系的理解，對了解抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機(jī)制并研發(fā)新的藥物具有重要意義。

北京時(shí)間2019年10月31日23時(shí)，相關(guān)研究成果以Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4⁺ T cells leads to anxiety-like behavior為題，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院博士研究生范柯琪與李異媛博士為論文的共同第一作者，浙江大學(xué)靳津教授與東南大學(xué)柴人杰教授為論文的共同通訊作者。

變廢為寶，劇情反轉(zhuǎn)

CD4⁺T細(xì)胞主要存在于血液及各外周免疫器官中，主要功能是免疫監(jiān)控和宿主防御，在B細(xì)胞抗體的生成和CD8⁺T細(xì)胞的活化中發(fā)揮著重要的輔助功能。細(xì)胞中的線粒體為生命活動(dòng)提供了能量，對于細(xì)胞的正常發(fā)育與維持至關(guān)重要。

早在2017年，靳津?qū)嶒?yàn)室就開始尋找線粒體形態(tài)與免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，雖然發(fā)現(xiàn)線粒體可以調(diào)控先天免疫細(xì)胞白介素-12（IL-12）的表達(dá)，但與T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病沒有明顯的相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)也就進(jìn)入停滯狀態(tài)。此時(shí)另一個(gè)課題組正在開展對于聽覺作用機(jī)制的研究，靳津課題組與他們分享了T細(xì)胞特異性線粒體分裂的實(shí)驗(yàn)小鼠，以便接受更多的檢測。對方課題組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意料之外的現(xiàn)象，這批原本計(jì)劃作為正常聽力對照組的小鼠表現(xiàn)出聽覺能力的嚴(yán)重下降。

“會(huì)不會(huì)是檢測出錯(cuò)了？”靳津教授回憶起當(dāng)時(shí)，大家的第一反應(yīng)是很驚訝，因?yàn)榇饲斑€沒有任何研究表明在沒有炎癥的情況下，T細(xì)胞特異線粒體分裂小鼠會(huì)出現(xiàn)聽力衰退這種神經(jīng)性疾病。在多次的檢測之后，研究人員確認(rèn)了實(shí)驗(yàn)結(jié)論的真實(shí)性和穩(wěn)定性。“聽覺能力與中樞神經(jīng)有關(guān)，我們猜測到或許這類小鼠同時(shí)有著精神系統(tǒng)方面的疾病?！备鶕?jù)靳津教授的這項(xiàng)猜測，實(shí)驗(yàn)組取回這些小鼠，利用各種動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對小鼠進(jìn)行了關(guān)于學(xué)習(xí)記憶、焦慮抑郁、社交能力等方面的檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常引人關(guān)注，小鼠體內(nèi)的CD4⁺T細(xì)胞在線粒體碎裂的狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的焦慮行為。

研究人員同時(shí)還嘗試給實(shí)驗(yàn)小鼠施加各種外源性的壓力刺激，檢測了小鼠在慢性應(yīng)激壓力后的行為改變，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在這些壓力中導(dǎo)致的焦慮行為中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示，這項(xiàng)研究表明了焦慮這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng)的緊密聯(lián)系。

圖1. 慢性應(yīng)激后普通小鼠不敢探索空曠場地，缺少T細(xì)胞的小鼠無此表現(xiàn)

“長臂管轄”，直達(dá)恐懼中心杏仁核

CD4⁺T細(xì)胞在正常狀態(tài)下，是保護(hù)生物體健康的守衛(wèi)者，這次實(shí)驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)的，就是T細(xì)胞“臨陣倒戈”，引發(fā)焦慮這種負(fù)面狀態(tài)的現(xiàn)象。根據(jù)已有的研究，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免器官。因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)非常重要，為了免遭外界影響，動(dòng)物體進(jìn)化出了血腦屏障，將外周免疫細(xì)胞擋在神經(jīng)中樞外部，防止這些外周免疫細(xì)胞干擾神經(jīng)元的正常工作。

那CD4⁺T細(xì)胞是如何穿越血腦屏障、“長臂管轄”神經(jīng)中樞的呢？原來，在正常情況下，線粒體會(huì)促進(jìn)葡萄糖通過糖酵解模式實(shí)現(xiàn)放能，使葡萄糖水解后變成丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)為細(xì)胞正常運(yùn)行提供能量?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，在線粒體碎裂的CD4⁺T細(xì)胞內(nèi)，葡萄糖并未通過正常的糖酵解途徑代謝，而是通過戊糖五磷酸途徑合成了大量嘌呤類物質(zhì)（黃嘌呤）釋放到細(xì)胞外。不同于T細(xì)胞本身，這些黃嘌呤可以輕松地通過血腦屏障，到達(dá)大腦的情緒處理中心——杏仁核。黃嘌呤通過細(xì)胞表面的嘌呤受體作用于杏仁核中的少突膠質(zhì)細(xì)胞，引起少突膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨c增殖，最終造成恐懼中心局部神經(jīng)元的過度活躍，引發(fā)小鼠嚴(yán)重的焦慮行為。

圖2. 線粒體碎裂的CD4⁺T細(xì)胞產(chǎn)生黃嘌呤，進(jìn)入血液循環(huán)后影響杏仁核

技術(shù)進(jìn)步讓科學(xué)家看得更清晰

免疫系統(tǒng)如何干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)？最初，靳津?qū)嶒?yàn)室對解答這個(gè)問題也并沒有足夠的把握。隨著高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，整合多種組學(xué)數(shù)據(jù)的技術(shù)也日趨成熟。于是，科研人員通過一系列組學(xué)的大數(shù)據(jù)工具，繪制了一張免疫-大腦圖譜，嘗試按圖索驥找到CD4⁺T細(xì)胞的作用模式，進(jìn)而找到T細(xì)胞與神經(jīng)系統(tǒng)之間聯(lián)系的蛛絲馬跡。

“腦部細(xì)胞類型眾多，沒有單細(xì)胞測序的幫助下，很難知道T細(xì)胞來源的黃嘌呤作用于誰，引起了腦部怎樣的變化?！苯虮硎荆嘟M學(xué)工具，讓原本只能管中窺豹的科學(xué)家們，能從一個(gè)更大的視野去看待這些生理變化和細(xì)胞之間的相互關(guān)系。

“隨著技術(shù)的進(jìn)步，我們對大腦的分析結(jié)果從只能看到一團(tuán)細(xì)胞，到能夠看清每一個(gè)細(xì)胞所處的狀態(tài)。這有助于我們發(fā)現(xiàn)早期很難認(rèn)識(shí)到的新信息。借由此技術(shù)，我們也發(fā)現(xiàn)了外周T細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的緊密聯(lián)系”靳津說。

那是不是只要觀察手段的進(jìn)步，很多科學(xué)研究就能迎刃而解？

答案是否定的，靳津認(rèn)為，要有明確的科學(xué)問題作為導(dǎo)向，加之用好科學(xué)工具，才能事半功倍。

圖3. 利用單細(xì)胞測序技術(shù)繪制大腦單細(xì)胞圖譜

為未來焦慮癥藥物研發(fā)推開一扇新大門

多位科學(xué)家獨(dú)立審查了這項(xiàng)工作，他們一致認(rèn)同這項(xiàng)工作具有重要的潛在意義。哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者認(rèn)為：“作者發(fā)現(xiàn)了通過靶向藥物抑制CD4⁺T細(xì)胞黃嘌呤合成，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)回路功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的可能性，為那些因免疫系統(tǒng)失調(diào)而導(dǎo)致精神疾病癥狀的患者提供了精準(zhǔn)治療設(shè)計(jì)的方向?！?/span>

靳津分析說，未來臨床上可以設(shè)計(jì)一些血液檢測的量化指標(biāo)用于評判焦慮癥的嚴(yán)重程度，也能給治療效果提供一個(gè)客觀的評價(jià)，與目前臨床上通過問卷填表的錄入方式相結(jié)合，可以使病情判斷更加準(zhǔn)確。

這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要作用還在于焦慮癥藥物的開發(fā)。目前焦慮癥的大多數(shù)治療藥物直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨嚴(yán)重的副作用，對多區(qū)域的神經(jīng)元都有影響，如果能進(jìn)一步找到特異的T細(xì)胞，通過外周的靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對焦慮或者抑郁癥的干預(yù)，就能為臨床醫(yī)學(xué)藥物研發(fā)推開一扇新的大門。

對于研究的應(yīng)用，靳津還有更深一步的考慮。目前有數(shù)據(jù)顯示，在患有腸易激綜合征的病人中，有高達(dá)30%左右的患者同時(shí)伴有嚴(yán)重的焦慮癥狀，但其背后的機(jī)制不明，一直困擾著臨床的治療醫(yī)師。靳津組研究發(fā)現(xiàn)在這類病人外周血內(nèi)同樣檢測到黃嘌呤水平的上升，因此該研究可能為臨床多種疾病狀態(tài)下伴隨性精神疾病的治療提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。靳津表示，希望未來能給焦慮癥等精神類疾病畫一張更大的地圖，更加清晰地描繪多系統(tǒng)如腸道菌群、代謝改變、免疫反應(yīng)和中樞神經(jīng)間的相互關(guān)系，為最終攻克解決嚴(yán)重焦慮癥提供更加精準(zhǔn)的解決方案。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31117-1

（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 部分圖片由受訪實(shí)驗(yàn)室提供）