白內(nèi)障是首位致盲疾病，目前我國(guó)白內(nèi)障患者總數(shù)高達(dá)1.12億，若進(jìn)展為硬核等復(fù)雜性白內(nèi)障，患者將面臨極高的致盲風(fēng)險(xiǎn)。2008年，我國(guó)急需手術(shù)的白內(nèi)障患者有近2000萬(wàn)，但當(dāng)年全國(guó)手術(shù)量?jī)H為88.7萬(wàn)。兩者相除意味著什么？接受到手術(shù)治療的白內(nèi)障患者只占4.4%！
這個(gè)百分比，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心主任姚克帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)盯了十幾年、追了十幾年。針對(duì)白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制不明、復(fù)雜白內(nèi)障缺乏有效治療手段以及國(guó)內(nèi)外精準(zhǔn)白內(nèi)障防治水平差距懸殊三大難題，項(xiàng)目組歷經(jīng)11年的攻關(guān)取得重大成果，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)白內(nèi)障防治水平全面提高?！鞍變?nèi)障精準(zhǔn)防治關(guān)鍵技術(shù)及策略的創(chuàng)新和應(yīng)用”項(xiàng)目獲得國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
揭示致病機(jī)制，開(kāi)拓白內(nèi)障防治新手段
我國(guó)步入老齡化，白內(nèi)障患者加速增多，遠(yuǎn)超每年的手術(shù)增量。矛盾日益激化，怎么辦？項(xiàng)目組從基礎(chǔ)研究入手，通過(guò)全面系統(tǒng)揭示白內(nèi)障重要發(fā)病機(jī)制，找到了白內(nèi)障藥物防治突破口。點(diǎn)點(diǎn)眼藥水就可以治愈白內(nèi)障，從原本的“不可想象”變成“漸露曙光”。
為什么會(huì)得白內(nèi)障？團(tuán)隊(duì)順藤摸瓜，一步步解開(kāi)謎團(tuán)。
早在2002 年起，團(tuán)隊(duì)便開(kāi)始收集先天性白內(nèi)障大家系，并對(duì)其致病基因及發(fā)病機(jī)制開(kāi)展一系列基礎(chǔ)研究。隨著新技術(shù)的更迭，項(xiàng)目組先后運(yùn)用候選基因篩查法、連鎖分析、基因芯片、外顯子測(cè)序等科研策略，成功鑒定并在全球首次報(bào)道先天性白內(nèi)障新突變位點(diǎn)24個(gè)，占目前所有先天性白內(nèi)障新突變的1/30，拓寬了現(xiàn)有的先天性白內(nèi)障突變譜。
在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組進(jìn)一步選取了58個(gè)遺傳突變進(jìn)行致病分子機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)晶狀體蛋白錯(cuò)誤聚集和折疊是導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的關(guān)鍵機(jī)制，而蛋白質(zhì)聚集又與晶狀體內(nèi)一種叫做羊毛甾醇的物質(zhì)相關(guān)——當(dāng)羊毛甾醇合成受阻，晶狀體內(nèi)的蛋白就會(huì)發(fā)生異常聚集。
羊毛甾醇可有效逆轉(zhuǎn)晶狀體蛋白聚集，但這種化合物參與膽固醇合成代謝，且脂溶性活性低，無(wú)法成藥，必須研制替代物。功夫不負(fù)有心人，項(xiàng)目組以羊毛甾醇為先導(dǎo)化合物，對(duì)多個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾，合成了 34 個(gè)新分子實(shí)體。
哪一個(gè)是最優(yōu)解？試過(guò)才知道！為進(jìn)一步評(píng)估新分子實(shí)體對(duì)人類(lèi)白內(nèi)障治療作用，項(xiàng)目組發(fā)明“荷包蛋”法，即通過(guò)人尿液細(xì)胞來(lái)源iPSC體外誘導(dǎo)成具有和人類(lèi)晶狀體類(lèi)似結(jié)構(gòu)和光學(xué)特性的再生晶狀體。“這是迄今為止世界上最完善的再生晶狀體誘導(dǎo)方法。”世界著名晶狀體及白內(nèi)障研究權(quán)威John Hopkins醫(yī)院的Riazuddin教授和NIH的Fielding教授高度評(píng)價(jià)。研究成果也被評(píng)為“2017中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)白內(nèi)障學(xué)組十大科研亮點(diǎn)”榜首。
基于這個(gè)研究平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)對(duì)合成的34個(gè)新分子實(shí)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)估，篩選出5種分子化合物，可有效逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障相關(guān)蛋白聚集。其中C35的藥效更是喜人，高于羊毛甾醇100倍，且無(wú)生理毒性，成藥前景廣闊。《自然》及《科學(xué)》雜志分別發(fā)表名為《白內(nèi)障可治愈》及《白內(nèi)障新曙光》的述評(píng)給予高度評(píng)價(jià)。
“我們正在開(kāi)展臨床前藥效、藥理學(xué)研究，積極向臨床使用推進(jìn)?！币说难凵窭镉泄狻?/span>
創(chuàng)新手術(shù)技術(shù)，從“跟隨者”轉(zhuǎn)變成“領(lǐng)跑者”
2008年，發(fā)達(dá)國(guó)家已普及3mm超聲乳化手術(shù)，但我國(guó)11mm大切口手術(shù)依然占了一半以上，造成術(shù)后散光大，視覺(jué)質(zhì)量差，患者雖然看得見(jiàn)，但無(wú)法看得清。與此同時(shí)，看書(shū)、電腦辦公、駕車(chē)……“視線清晰”成為現(xiàn)代人日常工作生活的基本需求。
“飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)被稱(chēng)為‘眼科的達(dá)芬奇’，是人工智能與激光的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，二者結(jié)合代替白內(nèi)障醫(yī)師完成撕囊、劈核和矯正等眼部精準(zhǔn)操作，具有顯著優(yōu)勢(shì)。”姚克介紹。
通俗來(lái)講，白內(nèi)障手術(shù)就是用人工晶體替換掉原本已混濁的晶狀體從而讓患者重見(jiàn)光明。手術(shù)的前半段是將自有晶狀體粉碎并取出，但是如果遇到過(guò)軟或者過(guò)硬的白內(nèi)障，這一步就變得非常危險(xiǎn)。
面對(duì)硬得像核桃的白內(nèi)障，傳統(tǒng)手術(shù)是用大量超聲能量將其震碎，極易損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞，嚴(yán)重者甚至需要角膜移植。團(tuán)隊(duì)基于飛秒激光高平均功率、高重復(fù)頻率的特性，在國(guó)際上首次將其運(yùn)用到硬核白內(nèi)障手術(shù)，將角膜內(nèi)皮損傷率從老手術(shù)方法的19.96%降低至7.85%，同時(shí)使視力恢復(fù)時(shí)間從3個(gè)月減至1個(gè)月。美國(guó)白內(nèi)障及屈光手術(shù)學(xué)會(huì)主席David F. Chang教授在JCRS雜志發(fā)表客座述評(píng)：“他們做了一項(xiàng)非常優(yōu)秀的研究，關(guān)注到4-5度核白內(nèi)障這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群，給我們提供了嚴(yán)謹(jǐn)而有意義的數(shù)據(jù)！”
就像裝在自行車(chē)簍里的熟透的柿子很容易被顛破，在對(duì)過(guò)軟的白內(nèi)障進(jìn)行撕囊時(shí)也極易造成前囊膜破裂。醫(yī)生在將其粉碎吸出之前，晶狀體就可能因?yàn)檫^(guò)軟墜入玻璃體內(nèi)，而這種結(jié)果一旦發(fā)生,患者的視力就會(huì)遭到毀滅性損傷。先前國(guó)內(nèi)外術(shù)者嘗試各種辦法，仍有3.85%-28.3%的病人曾面臨囊膜撕裂的險(xiǎn)境。在飛秒激光精準(zhǔn)技術(shù)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了前囊膜零撕裂，突破了這個(gè)困擾業(yè)界多年的瓶頸。
除了率先利用先進(jìn)的飛秒激光設(shè)備和技術(shù)，團(tuán)隊(duì)更引領(lǐng)了這一領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展：率先關(guān)注到術(shù)后干眼問(wèn)題，并提出圍手術(shù)期干眼防治策略；發(fā)現(xiàn)飛秒激光切口易導(dǎo)致更高的術(shù)源性角膜散光，并為設(shè)備公司開(kāi)發(fā)適合亞洲人眼睛的新型負(fù)壓PI吸引環(huán)以及具有更優(yōu)化參數(shù)與模式的全新軟件提供了依據(jù)。
項(xiàng)目組在該領(lǐng)域取得的系列成果已成為飛秒激光白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)向，使我國(guó)從“跟跑者”變成“領(lǐng)跑者”。
創(chuàng)新“中國(guó)模式”，守護(hù)患者“看得清”的權(quán)利
姚克與白內(nèi)障斗爭(zhēng)了半輩子，而且越戰(zhàn)越勇?！把劬κ蔷艿钠鞴?，沒(méi)有先進(jìn)的儀器，就好比戰(zhàn)士打仗沒(méi)有武器?！卑褧r(shí)針撥回到1990年，那一年姚克學(xué)成歸國(guó)，并許下三個(gè)愿望，其中之一是擁有國(guó)際最先進(jìn)的眼科設(shè)備和儀器。隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平的提升，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科中心已配備了國(guó)際上最先進(jìn)的設(shè)備及耗材。但姚克的心病并未去除：“我們必須自主創(chuàng)新!”
不忘初心，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)靜電層層自組裝技術(shù)和熔融-冷凝技術(shù)，成功制備出4 種可有效減少術(shù)后炎癥反應(yīng)及后發(fā)障的新型人工晶狀體，獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利 3 項(xiàng)，另一項(xiàng)已通過(guò) CFDA 注冊(cè)檢驗(yàn)，具有重大臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)主要眼科企業(yè)合作，研發(fā)超聲乳化儀、手術(shù)顯微鏡、人工晶狀體和手術(shù)器械，打破依賴(lài)進(jìn)口的局面，大幅度降低手術(shù)成本，在取得重大社會(huì)效益的同時(shí)，使企業(yè)實(shí)現(xiàn)直接經(jīng)濟(jì)效益6.36億元。
身為中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)主委的姚克還從全局著手，以關(guān)鍵技術(shù)為核心、以診療規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)、以三級(jí)輻射反饋網(wǎng)絡(luò)為架構(gòu)，創(chuàng)新白內(nèi)障精準(zhǔn)防治中國(guó)模式，使我國(guó)白內(nèi)障手術(shù)全面轉(zhuǎn)化為日間手術(shù)，我國(guó)白內(nèi)障手術(shù)也從“復(fù)明時(shí)代”跨入“精準(zhǔn)屈光時(shí)代”。
白內(nèi)障精準(zhǔn)防治技術(shù)應(yīng)用于包括全國(guó)眼科排名前十醫(yī)院在內(nèi)的73家醫(yī)院， 133 萬(wàn)余名白內(nèi)障患者直接受益，并通過(guò)其中50家三甲醫(yī)院進(jìn)行技術(shù)再輻射，取得了巨大的社會(huì)效益。
與此同時(shí)，通過(guò)國(guó)內(nèi)外各級(jí)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)及培訓(xùn)項(xiàng)目，各級(jí)眼科醫(yī)師29萬(wàn)余人次直接受益。通過(guò)建立眼科醫(yī)師培訓(xùn)基地及基層示范性致盲眼病防治基地，全國(guó)1/6的白內(nèi)障手術(shù)醫(yī)生得到培養(yǎng)。
不僅如此，項(xiàng)目組積極推進(jìn)白內(nèi)障精準(zhǔn)防治技術(shù)向基層下沉。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心創(chuàng)建了一個(gè)“車(chē)輪子上的眼科醫(yī)院”，它走遍浙江省及西藏、新疆等8個(gè)偏遠(yuǎn)貧困省區(qū)，在中西部地區(qū)建立9所復(fù)明中心，免費(fèi)實(shí)施精準(zhǔn)白內(nèi)障手術(shù)1萬(wàn)余例。
“為讓每個(gè)人都有看得見(jiàn)看得清的權(quán)利，我們將繼續(xù)前行！”姚克堅(jiān)定地說(shuō)。
（圖文 馬宇丹 部分圖片由團(tuán)隊(duì)提供）
