每年奪去600萬人的生命、死亡率高達20-40%……膿毒癥是多年來橫亙在世界醫(yī)學領(lǐng)域面前的一大難題，世界衛(wèi)生組織WHO向各國政府發(fā)出“優(yōu)先加強膿毒癥的預防、診斷和治療”的特別呼吁，卻還是鮮有“良方”。

“我們一定會攻克它！”浙江大學醫(yī)學院方向明教授團隊經(jīng)過近20年的研究，探索膿毒癥發(fā)病機制，創(chuàng)立了圍術(shù)期救治關(guān)鍵技術(shù)，目前已讓數(shù)萬患者受益。

“圍術(shù)期膿毒癥預警與救治關(guān)鍵技術(shù)的建立和應用”項目獲得2019年度國家科技進步獎二等獎。

思維反轉(zhuǎn)，向難而行

膿毒癥對我們生命健康的威脅，絕不是一組冷冰冰的數(shù)字。無論是燒傷燙傷、外科手術(shù)，還是糖尿病、白血病，亦或是見怪不怪的手指破口、智齒發(fā)炎、吃壞肚子、感冒發(fā)燒，都可能引發(fā)膿毒癥。比如，有位黃大媽，手指被明蝦扎了一下，就引發(fā)了膿毒癥，險些截肢；一個八個多月大的寶寶，反復咳嗽一個多月，情況越來越糟，送到醫(yī)院后被發(fā)現(xiàn)竟然是膿毒癥，險些不治。

對于這樣一種危害極大的疾病，業(yè)界研究卻難有進展。為了攻克它，方向明和一群志同道合的學者，在上世紀90年代末組建起了一個由麻醉科醫(yī)生、外科醫(yī)生、重癥醫(yī)學醫(yī)生和生物工程研究者構(gòu)成的團隊。在當時，業(yè)界普遍認為病原菌感染通過Toll樣受體促發(fā)炎癥反應失衡是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵，但據(jù)此研發(fā)藥物的工作卻長年沒有進展。

與業(yè)內(nèi)其他團隊一樣經(jīng)歷過迷茫后，方向明團隊另辟蹊徑，探尋不同于以往的機理——非Toll樣受體通路。為了尋求真理，他們選擇的是一座十分難走的“獨木橋”！

當問及萬一不成功怎么辦？她的答案簡單而干脆：“科研并不都是一帆風順的。”

山重水復，柳暗花明

惟其艱難，才更顯勇毅。方向明回憶起往昔，感慨中帶著堅定：“剛開始研究的十年，我們并沒有太大進展，但我們一直懷著以病人為中心的理念在堅持，希望通過努力，把工作做得更精致，造福更多的患者?！?/p>

在堅持了十多年后，他們終于發(fā)現(xiàn)了“內(nèi)源性危險分子”，并且研究得出它是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵所在。

“內(nèi)源性危險分子正常狀態(tài)下是被關(guān)在細胞內(nèi)的，在應激狀態(tài)下就從‘魔盒’中逃出來禍害四方了”。方向明解釋道，在外科膿毒癥患者中，各類創(chuàng)傷可誘發(fā)大量的內(nèi)源性危險分子的釋放，這些危險分子通過與非Toll樣受體結(jié)合，一方面能影響巨噬細胞的吞噬和殺菌功能；另一方面攻擊血管內(nèi)皮細胞，破壞微循環(huán)的內(nèi)皮屏障，引起組織器官的損傷，加重膿毒癥的惡化。

方向明做了一個很形象的比喻：內(nèi)源性危險分子與非Toll樣受體結(jié)合后，會像黃蜂一樣在器官內(nèi)皮打孔，造成器官損傷。比如它們攻擊肺，肺被打成篩子了，功能自然就下降了。

這些發(fā)現(xiàn)被總結(jié)為膿毒癥發(fā)病的“DAMP/non-TLRs”新學說。AJRCCM欄目主編、哈佛大學David J Gregory教授給出高度評價：“研究成果突破了傳統(tǒng)認識，全新揭示了圍術(shù)期膿毒癥的發(fā)病機制，為預警和診斷提供了新的生物標志物?！?/p>

百尺竿頭，更進一步

行百里者半九十。發(fā)現(xiàn)膿毒癥發(fā)病關(guān)鍵所在，在方向明看來，只是為診斷和治療找到了靶標和方向，離降低圍術(shù)期膿毒癥患者死亡率還有很長的路要走。

為此，他們馬不停蹄，牽頭國內(nèi)39家三甲醫(yī)院建立了國內(nèi)首個急重癥器官功能保護多中心研究平臺C-POP，聯(lián)合全球27個國家開展外科圍術(shù)期預后研究。

這一工作幫助他們發(fā)現(xiàn)了多個膿毒癥的預警及早期診斷的重要生物標志物，在此基礎上設計出一套多模式預警模型，只要把病人的相關(guān)數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)，就能分析出病人得膿毒癥的風險有多大，危險程度有多嚴重。這套多模式預警模型對于制定精準化治療方案、掌握用藥尺度等都具有重要參考意義。

建立預警模型還只是其中一步，他們緊接著對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)等圍術(shù)期膿毒癥致人死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行了各個擊破，創(chuàng)立4個圍術(shù)期救治關(guān)鍵技術(shù)。

針對傳統(tǒng)麻醉方案對病人循環(huán)功能的風險，團隊創(chuàng)新性提出“滴定式麻醉誘導和復合麻醉方案”，通過個體化的麻醉方案和小劑量逐步給藥的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案，幫助穩(wěn)定病人的血壓和心跳，實現(xiàn)了從“大循環(huán)”過渡至“微循環(huán)”的精細麻醉管理。這個新方案被美國麻醉醫(yī)師協(xié)會稱為“為國際圍術(shù)期膿毒癥的救治提供了中國方案”。

針對“一般麻醉插管都采用仰臥位，容易導致返流誤吸”問題，團隊大膽提出像做胃鏡那樣讓病人側(cè)著躺，建立了側(cè)臥位可視化氣管插管技術(shù)，返流誤吸率從16.2%下降到了0.125%，顯著降低了并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者臨床預后。

針對兒童膿毒癥的救治更困難、死亡率高的難題，團隊率先組建了ECMO團隊，將該技術(shù)應用于嚴重呼吸/循環(huán)功能衰竭的嬰幼兒和新生兒，救治成功率國際領(lǐng)先。

此外，團隊還以人工改造體內(nèi)抗菌肽、提升其殺菌能力為目標，自主研發(fā)了3D打印抗菌藥物效價評估技術(shù)，應用于新型抗菌肽效價評定，被國際同行贊譽為“革命性的藥物設計理念”。

仁心仁術(shù)，惠及民眾

醫(yī)學科研成果，放在紙面只是冷冰冰的圖文，但應用到臨床中，拯救的卻是千萬人的性命。

據(jù)方向明團隊介紹，目前項目技術(shù)已經(jīng)在45家三甲醫(yī)院中得到應用，惠及10523位患者。

團隊曾經(jīng)采用ECMO為核心的心肺支持手段，成功救治一名出生只有6天、體重2.8千克的圍術(shù)期重癥患兒，創(chuàng)下當時亞洲ECMO存活最小年齡最低體重的記錄。

一條生命的背后是一個家庭，萬條生命的背后是萬個家庭。為了讓更多家庭受惠，團隊將這些新技術(shù)寫進了十二五、十三五規(guī)劃教材《危重病醫(yī)學》，還通過舉辦學習班、虛擬仿真教學等，培訓專業(yè)技術(shù)人員33000余人次。

就在2019年12月中旬，方向明又帶隊去新疆阿克蘇地區(qū)開展了醫(yī)療幫扶工作。

“未來，我們的技術(shù)還將在廣西、貴州、新疆等邊遠地區(qū)多家醫(yī)院推廣應用。同時，我們爭取將新型抗菌肽藥物早日應用到臨床?！?/p>

（文 吳雅蘭/攝影 盧紹慶 部分圖片由團隊提供）