如果要將正在教室里上課的100名學(xué)生分成兩個(gè)小班，你會(huì)怎樣分配？是隨機(jī)分配，還是按照一定的類(lèi)別，比如男生、女生來(lái)歸類(lèi)？顯然隨機(jī)分配更簡(jiǎn)單，歸類(lèi)分配操作難度更大。
其實(shí)，類(lèi)似這樣的一幕每時(shí)每刻都在我們的生命體中上演，這就是細(xì)胞分裂，即活細(xì)胞增殖并且由一個(gè)細(xì)胞分裂為兩個(gè)細(xì)胞的過(guò)程。細(xì)胞分裂通常包括細(xì)胞核分裂和細(xì)胞質(zhì)分裂兩部分，其中在核分裂的過(guò)程中母細(xì)胞就把遺傳物質(zhì)傳遞給了子細(xì)胞，維持了生命遺傳信息的延續(xù)。
那細(xì)胞分裂時(shí)胞內(nèi)物質(zhì)是無(wú)規(guī)律地隨機(jī)分配給兩個(gè)子代細(xì)胞還是按一定法則非隨機(jī)分配的呢？過(guò)去的傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，母細(xì)胞在細(xì)胞分裂時(shí)細(xì)胞成分是均等分布到一對(duì)子細(xì)胞中的。但是，約半世紀(jì)前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分裂時(shí)染色體存在非隨機(jī)分配的可能性，不過(guò)背后的相關(guān)機(jī)制和可能的驅(qū)動(dòng)因素一直沒(méi)有得到充分的研究和闡釋。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中觀察到了有絲分裂中染色體的非隨機(jī)分配現(xiàn)象，即一個(gè)子細(xì)胞里的染色體DNA完好無(wú)損，而另一個(gè)子細(xì)胞里的染色體DNA卻傷痕累累，伴有明顯的DNA損傷修復(fù)反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)ATR/CHK1信號(hào)通路在對(duì)損傷染色體的非隨機(jī)分配過(guò)程中起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，看似“生命體非常聰明地通過(guò)這種方式來(lái)‘保種’”。
北京時(shí)間4月30日凌晨，國(guó)際著名的Cell子刊《分子細(xì)胞》（Molecular cell）在線刊登了這項(xiàng)工作。醫(yī)學(xué)院2015級(jí)博士研究生邢美春和2016級(jí)博士研究生張鳳嬌為論文的共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學(xué)Ian D. Hickson教授為論文的共同通訊作者。
一場(chǎng)細(xì)胞有絲分裂中的染色體木偶戲
智慧“隔離”，阻止受損DNA對(duì)集體的破壞
在約半世紀(jì)前的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞非隨機(jī)分配時(shí)，母細(xì)胞會(huì)分裂成兩個(gè)不同的子細(xì)胞，一個(gè)是“新”細(xì)胞，一個(gè)是“舊”細(xì)胞。
2013年，應(yīng)頌敏回國(guó)在浙江大學(xué)任教，在一次帶領(lǐng)本科學(xué)生做創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)時(shí)，意外觀察到了一對(duì)外表長(zhǎng)得很像但內(nèi)在并不相同的“雙胞胎”細(xì)胞，也就是非常少見(jiàn)的細(xì)胞分裂的不對(duì)稱(chēng)分配現(xiàn)象。
通過(guò)免疫熒光染色的方法，他們發(fā)現(xiàn)，這對(duì)以往被稱(chēng)為“新”細(xì)胞和“舊”細(xì)胞的雙胞胎藏著一個(gè)大奧秘?！芭f”細(xì)胞繼承的母細(xì)胞的染色體DNA都是完好的，而“新”細(xì)胞中的染色體DNA卻有很多是受損的，“表面上看是新舊的區(qū)分，實(shí)質(zhì)上是損傷與非損傷染色體的分配?！睉?yīng)頌敏說(shuō)。
原來(lái)，細(xì)胞增殖、分裂的過(guò)程中，充滿(mǎn)著各種挑戰(zhàn)，有可能出現(xiàn)染色體DNA損傷的情況，這時(shí)候生命體會(huì)盡快地開(kāi)展自我修復(fù)，但有的時(shí)候，受損的染色體DNA并不能在細(xì)胞分裂之前被完全修復(fù)。在這樣的情況下，如果細(xì)胞分裂還是隨機(jī)分配，就會(huì)把受損的染色體DNA同時(shí)遺傳給兩個(gè)子細(xì)胞，然后2傳4，4傳8，最終造成不可估量的后果。
這個(gè)時(shí)候，“隔離”也是一種愛(ài)。母細(xì)胞非常聰明地在分裂過(guò)程中進(jìn)行了調(diào)配，無(wú)損傷的染色體都去了其中一個(gè)子代細(xì)胞，并使其保留了增殖能力，而損傷的染色體都被“隔離”到了另一個(gè)同胞子代細(xì)胞中，并傾向于發(fā)生細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞死亡。
“正是因?yàn)檫@樣的隔離，好的子代細(xì)胞可以進(jìn)一步發(fā)育和增殖，不好的子代就被淘汰掉了?！睉?yīng)頌敏說(shuō)，隔離受損細(xì)胞這一調(diào)配作用可能在干細(xì)胞發(fā)育時(shí)也起到保證生命種子長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵作用，“這涉及到非?；A(chǔ)的生命學(xué)現(xiàn)象，關(guān)系到細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中如何將完好的遺傳信息保留到一個(gè)子代細(xì)胞中?！?/span>
依賴(lài)于ATR/CHK1信號(hào)通路的損傷染色體非隨機(jī)分配最終導(dǎo)致了子代細(xì)胞的不同命運(yùn)
黑貓還是白貓？復(fù)制壓力讓細(xì)胞出錯(cuò)
我們知道，人體內(nèi)有23對(duì)染色體，每一對(duì)染色體的分配概率都是二分之一。如果沒(méi)有一種高效的調(diào)控機(jī)制，所有的23對(duì)染色體均發(fā)生非隨機(jī)分配的概率就是2的23次方分之一，這個(gè)機(jī)率是非常小的。這也是不對(duì)稱(chēng)分配現(xiàn)象難以被我們觀察到、研究透的原因之一。
課題組成員說(shuō)，在100個(gè)細(xì)胞中，大約有個(gè)位數(shù)的細(xì)胞處于分裂進(jìn)行式，而正在分裂的大部分又是隨機(jī)分配的，這樣估算下來(lái)，大概要觀察成千上萬(wàn)個(gè)細(xì)胞才能看到一個(gè)處于非隨機(jī)分配中的細(xì)胞?！斑@是非常大的工作量。同學(xué)們?cè)诎捣坷镉霉簿劢癸@微鏡觀察，常常一呆就是一整天?！?/span>
而要發(fā)生非隨機(jī)分配還有一個(gè)前提條件，就是染色體出現(xiàn)損傷而且在細(xì)胞分裂之前沒(méi)有被修復(fù)。那么染色體損傷一般在什么情況下會(huì)出現(xiàn)呢？課題組成員說(shuō)，在DNA復(fù)制過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)各種情況，就像俄羅斯方塊那樣不是所有地方都是嚴(yán)絲合縫的，可能這里出現(xiàn)一個(gè)錯(cuò)位，那里又有一格是空著的。還有，DNA末端的端粒部分特別不容易復(fù)制，一旦復(fù)制不好就會(huì)出現(xiàn)損傷。這種復(fù)制障礙被稱(chēng)為復(fù)制壓力。一些細(xì)小的損傷在非隨機(jī)分配后聚沙成塔，導(dǎo)致受累細(xì)胞DNA傷痕遍布，“就像兩只雙胞胎的貓，一只是白貓，一只是黑貓，具有很明顯的差異?！?/span>
內(nèi)部因素如腫瘤原癌基因的激活、外部因素如影響DNA復(fù)制的化學(xué)藥物等也都會(huì)造成DNA損傷。當(dāng)這些損傷沒(méi)有被完美修復(fù)的時(shí)候就可能會(huì)觸發(fā)不對(duì)稱(chēng)分配。
在正常細(xì)胞中，非隨機(jī)分配相當(dāng)于是筑起了生命繁衍的一道最后防線，保證把完好的染色體信息一代代傳遞下去。而在腫瘤細(xì)胞中，非隨機(jī)分配則可能起到了利好腫瘤生長(zhǎng)的作用。如果能夠掌握非隨機(jī)分配的發(fā)生機(jī)制，就能讓我們更深刻地理解腫瘤快速增殖和耐藥的原因，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供潛在的靶向方案。
應(yīng)頌敏教授與課題組成員
開(kāi)辟新領(lǐng)域，對(duì)生命奧秘的再認(rèn)識(shí)
那么這種非隨機(jī)分配是如何產(chǎn)生的呢？研究人員認(rèn)為，從原理上看，首先是細(xì)胞要識(shí)別出染色體復(fù)制有無(wú)問(wèn)題，如果發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題，再下達(dá)非隨機(jī)分配的信號(hào)并開(kāi)展分離，最后將有損傷的染色體盡可能地完全隔離開(kāi)。但這“三步曲”究竟是怎樣發(fā)生的，課題組還沒(méi)有解開(kāi)最終的謎團(tuán)。
不過(guò)，課題組有另外一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中對(duì)多條信號(hào)通路進(jìn)行了篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)控ATR/CHK1這條通路，可以在一定程度上控制非隨機(jī)分配的發(fā)生。
“ATR/CHK1通路肯定在這三步曲中起了作用，但是究竟如何起作用還不清楚。”課題組成員說(shuō)，此前ATR/CHK1已經(jīng)在臨床上作為腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)，多個(gè)化合物均在臨床試驗(yàn)。因此相關(guān)研究為明晰腫瘤發(fā)生機(jī)制和精準(zhǔn)靶向治療提供了新的理論依據(jù)。
應(yīng)頌敏認(rèn)為，這項(xiàng)研究成果最重要的是給大家提供了一種新的研究視角?！白匀唤绲纳w是非常智慧的。細(xì)胞一旦出現(xiàn)損傷，都會(huì)先進(jìn)行修復(fù)，實(shí)在修復(fù)不好，還會(huì)有最后一道防線，就是通過(guò)非隨機(jī)分離來(lái)隔離受損部分，以保證整個(gè)群體的利益最大化?！边@也正是課題組七年以來(lái)一直孜孜探索的原因。
正如文章的匿名評(píng)審專(zhuān)家所說(shuō)，這項(xiàng)工作開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域，之后各個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家可以從不同視角來(lái)跟進(jìn)驗(yàn)證并進(jìn)一步開(kāi)展深入研究。
（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 部分圖片由課題組提供）
