眾所周知，吸煙有害健康。吸煙時(shí)短短幾分鐘在肺部產(chǎn)生的某類損傷物質(zhì)，可能被肺部一種特殊的記憶性T細(xì)胞牢牢記住，并長(zhǎng)達(dá)幾十年，長(zhǎng)期吸煙最終可能導(dǎo)致“慢性阻塞性肺疾病”，即一種俗稱“慢阻肺”或者“老慢支”的疾病的發(fā)生。
當(dāng)前，肺部健康更加引起廣大民眾的關(guān)注，尤其是有長(zhǎng)期吸煙史的人，在呼吸科門診常有人這樣問(wèn)醫(yī)生：“醫(yī)生，我沒(méi)啥不舒服，就是吸煙幾十年了，怕肺部有問(wèn)題，想來(lái)拍個(gè)片看看。”
確實(shí)，長(zhǎng)期吸煙是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生的首要危險(xiǎn)因素。慢阻肺是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2018年由王辰院士牽頭、浙大二院呼吸團(tuán)隊(duì)作為共同第一作者單位參與的慢阻肺流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果在《柳葉刀》上發(fā)表，顯示我國(guó)慢阻肺患者已經(jīng)超約1億人，約占全世界慢阻肺患者人數(shù)的25%。研究還顯示，我國(guó)20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上則達(dá)13.7％，60歲以上人群患病率已超過(guò)27％。
近年來(lái)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科沈華浩教授與陳志華教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明慢阻肺的發(fā)病新機(jī)制，即吸煙誘導(dǎo)產(chǎn)生自身彈性蛋白多肽，然后被特異性的T細(xì)胞識(shí)別，通過(guò)自免疫機(jī)制導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。
近日，呼吸領(lǐng)域國(guó)際著名期刊European Respiratory Journal在線刊登了這項(xiàng)工作。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2013級(jí)博士研究生周杰森和2016級(jí)博士研究生李周楊為論文的共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科沈華浩教授、陳志華教授和美國(guó)康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Augustine M.K. Choi教授為論文的共同通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海市肺科醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、麥克馬斯特大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫所、杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院共同參與了這項(xiàng)研究工作。
找到吸煙導(dǎo)致慢阻肺的元兇
“吸煙怎么導(dǎo)致慢阻肺？為什么有的人戒煙后也繼續(xù)患慢阻肺？”
陳志華一直致力于慢阻肺的發(fā)病機(jī)制及病理生理研究，而這兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題長(zhǎng)期困惑著他，他認(rèn)為這些重大問(wèn)題的背后一定隱藏著某一科學(xué)機(jī)制。近十年來(lái)，沈華浩、陳志華的研究團(tuán)隊(duì)一直致力于尋找該問(wèn)題的答案?；谇捌诘难芯拷Y(jié)果，陳志華認(rèn)為自身免疫過(guò)程可能參與慢阻肺的發(fā)生發(fā)展，而“自身免疫機(jī)制”或許就是上述問(wèn)題的關(guān)鍵。
首先，他們通過(guò)給小鼠被動(dòng)吸煙2周聯(lián)合氣道滴注彈性蛋白（短期3天，長(zhǎng)期1月）的方式，就可以模擬慢阻肺患者急性炎癥期及慢性肺氣腫相似的癥狀及病理特征。在2周煙霧期間中和彈性蛋白多肽則有效阻斷了后續(xù)氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。就這樣，第一次通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了彈性蛋白在慢阻肺的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用，也就是說(shuō)彈性蛋白可能就是吸煙導(dǎo)致慢阻肺的元兇。
更有意思的是，小鼠煙霧暴露2周后，哪怕放置回正常空氣中長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月（小鼠正常壽命2年左右，6個(gè)月相當(dāng)于人類二十年左右）后，再次氣道滴注彈性蛋白還是會(huì)引發(fā)慢阻肺相關(guān)的氣道炎癥。這就告訴我們，短時(shí)間吸煙導(dǎo)致的免疫記憶能長(zhǎng)期存在，單純戒煙而不采取其他干預(yù)可能導(dǎo)致慢阻肺的繼續(xù)加重。
“因?yàn)槁璺蔚陌l(fā)病機(jī)制一直不清楚。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床上治療慢阻肺的主要藥物是支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合吸入激素，但是這些藥物只能緩解患者的癥狀，而不能從發(fā)病機(jī)制上根治慢阻肺。”長(zhǎng)期致力于慢阻肺等慢性氣道疾病臨床診治與基礎(chǔ)研究的沈華浩說(shuō)，“擒賊先擒王，抓住元兇，才有可能從根本上解決問(wèn)題?！?/p>
深入挖掘，發(fā)現(xiàn)彈性蛋白導(dǎo)致慢阻肺的兩大幫兇
但是，彈性蛋白并不是天生的壞蛋，它是我們肺部結(jié)構(gòu)重要的組成成員之一，負(fù)責(zé)保持肺部的彈性。肺部如果沒(méi)有彈性就會(huì)存在嚴(yán)重的呼吸困難。那么，這么一個(gè)"好同志"是如何被策反？如何加入吸煙這一"黑幫"，并成為頭號(hào)壞蛋的呢？
該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)致病的不是彈性蛋白本身，而是由其分解而產(chǎn)生的具有免疫活性的可致病的多肽。那么是誰(shuí)將“好同志彈性蛋白”變成了“壞蛋彈性蛋白多肽”呢？研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一號(hào)幫兇---基質(zhì)金屬蛋白酶-12（MMP-12）。MMP-12是一種蛋白水解酶，吸煙能迅速激活MMP-12，從而將完好的彈性蛋白降解成特定的多肽，當(dāng)可以作為抗原的多肽達(dá)到一定的數(shù)量，就可以激活下一步的免疫反應(yīng)。
那么當(dāng)彈性蛋白多肽被降解激活后，又是誰(shuí)幫他招兵買馬，進(jìn)一步部署下一步的破壞活動(dòng)呢？陳志華指出，“吸煙及彈性蛋白共同誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)類型是以Th17為主的”。研究結(jié)果證明，在彈性蛋白多肽被釋放后，正是IL-17A這一幫兇幫著招募了巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與了整個(gè)后續(xù)的氣道炎癥風(fēng)暴的過(guò)程，從而對(duì)肺部造成持續(xù)性的損害，導(dǎo)致氣道黏液的大量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。
基于自免疫機(jī)制的新型慢阻肺模型
該研究的另一重大意義是為慢阻肺的基礎(chǔ)研究提供了一個(gè)全新的動(dòng)物模型。在此之前，慢阻肺小鼠模型構(gòu)建方法較多，方法較復(fù)雜，難以完全統(tǒng)一，且不同的實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)論往往存在一定差異，而其中最為公認(rèn)的方法是把小鼠關(guān)在特定大小的籠子里，被動(dòng)吸煙，一周5天，每天2-4小時(shí)不等。該造模方法不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且造出來(lái)的小鼠氣道炎癥輕微，并不能完全模擬臨床慢阻肺患者的肺部情況，故而也很難用于臨床慢阻肺相關(guān)的藥物研究。浙大二院呼吸團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的香煙煙霧暴露加彈性蛋白模型不僅可以成功模擬慢阻肺患者肺部的病理生理改變，且其存在氣道炎癥明顯、造模方法簡(jiǎn)單、易重復(fù)等諸多優(yōu)點(diǎn)。
“慢阻肺研究之所以滯后以及慢阻肺臨床治療缺乏有效藥物，其中兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是發(fā)病機(jī)制不清楚和動(dòng)物模型不成熟。”陳志華展望未來(lái)，“希望我們的研究能讓呼吸學(xué)界進(jìn)一步接受慢阻肺是一種自免疫機(jī)制相關(guān)的疾病這個(gè)觀點(diǎn)，也希望我們以彈性蛋白自免疫為基礎(chǔ)的新型動(dòng)物模型能極大地推進(jìn)慢阻肺的基礎(chǔ)研究?！?/p>
“我們初步測(cè)試過(guò)，目前慢阻肺的臨床一線藥物在該動(dòng)物模型中有治療效果。我們希望該模型可以促進(jìn)慢阻肺的基礎(chǔ)與臨床藥物研究，真正促進(jìn)慢阻肺的診治進(jìn)展?！鄙蛉A浩指出。
（香煙煙霧激活巨噬細(xì)胞MMP-12，后者將彈性蛋白降解成活性多肽，作為自體抗原激活自免疫反應(yīng)，介導(dǎo)后續(xù)慢性氣道炎癥及肺氣腫的發(fā)生發(fā)展）
（左沈華浩教授，中Augustine M.K.Choi教授，右陳志華教授，2016年ATS期間三位教授共同討論課題進(jìn)展）
（文 者也）
