Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）是一種最常見的母系遺傳疾?。ㄅ畟髂胁粋鳎?，通常表現(xiàn)為雙眼無痛性的急性視力下降。據(jù)估算我國約有10萬余名LHON患者，其中尤以18-20歲的男性青年好發(fā)該疾病，正當(dāng)韶華突然失明，往往令患者承受生理和心理的雙重壓力，家庭飽受其苦。此前，研究表明LHON主要由線粒體基因突變導(dǎo)致，但男性比女性好發(fā)的現(xiàn)象卻是領(lǐng)域內(nèi)30年的未解之謎。

經(jīng)過八年潛心研究，浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所管敏鑫教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了X連鎖核修飾基因PRICKLE3突變與線粒體基因突變協(xié)同作用引發(fā)LHON，解開了男性好發(fā)這一公認(rèn)的未解之謎。近日，這項(xiàng)研究在國際知名期刊《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）上發(fā)表，浙江大學(xué)遺傳所博士后俞佳玲、碩士生梁曉陽、研究員冀延春、博士生艾成為本文的共同第一作者，浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所管敏鑫教授和蔣萍萍教授為本文共同通訊作者。

PRICKLE3與m.11778G>A突變協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致LHON的發(fā)病機(jī)制

基因遺傳自母親、男孩更容易發(fā)病

1871年，德國眼科醫(yī)生 Theodor Leber首次發(fā)現(xiàn)了該疾病，其遺傳特征表現(xiàn)為母親會(huì)遺傳此病給下一代，而父親則不遺傳。爾后一直到1988年，美國賓夕法尼亞大學(xué) Douglas Wallace教授研究發(fā)現(xiàn)，該疾病主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A這三個(gè)線粒體基因突變導(dǎo)致能量代謝不足所致。在病患的子女中，男性更容易發(fā)病，表現(xiàn)出視力低下的癥狀。

近年來的研究中，研究者們通過分析不同種族人群的外顯率，圍繞男性好發(fā)等特點(diǎn)開展研究，結(jié)果顯示X性染色體連鎖的核修飾基因在LHON的致病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，這也就意味著由母親遺傳給男孩的X染色體上基因使其更容易發(fā)病。

細(xì)胞“發(fā)電廠”在雙重打擊下影響產(chǎn)能

管敏鑫教授團(tuán)隊(duì)對(duì)200多個(gè)漢族LHON家系進(jìn)行了系統(tǒng)性大規(guī)模的基因篩查，通過外顯子測序技術(shù)、生物信息分析和功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了X連鎖基因PRICKLE3。通過細(xì)胞水平、敲除小鼠水平進(jìn)行系統(tǒng)性功能分析，發(fā)現(xiàn)了PRICKLE3突變影響線粒體ATP合酶的組裝、穩(wěn)定性和功能，從而導(dǎo)致能量代謝異常。PRICKLE3突變和線粒體基因11778G>A突變協(xié)同作用，加重了線粒體能量代謝障礙，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。

LHON主要由線粒體基因突變導(dǎo)致，而線粒體是細(xì)胞內(nèi)重要的發(fā)電廠，源源不斷的生產(chǎn)人體所需能量。整個(gè)發(fā)電過程像是水力發(fā)電，先將原料提高產(chǎn)生勢能，進(jìn)而來到發(fā)電機(jī)組，輸出能量。此前的研究中線粒體DNA發(fā)生了突變，影響了勢能的提高。

此次發(fā)現(xiàn)的PRICKLE3，影響的是發(fā)電機(jī)組的組裝，導(dǎo)致無法高效產(chǎn)生能量。因此在線粒體基因和核基因的雙重打擊中，線粒體產(chǎn)生的能量下降更嚴(yán)重，從而更加容易發(fā)病?！皼]有了充足的能量，將會(huì)影響視網(wǎng)膜的感光功能?！惫苊赧谓榻B，“視神經(jīng)細(xì)胞將光信號(hào)傳遞給大腦的能力下降，人就看不到了”。

浙大科研人員表示，該研究揭示了線粒體突變和X連鎖核修飾基因突變之間的協(xié)同作用導(dǎo)致LHON的致病機(jī)制，破解了男性好發(fā)的未解之謎，為LHON的精準(zhǔn)診斷、干預(yù)和治療提供了理論依據(jù)和技術(shù)支撐，也對(duì)其他母系遺傳眼病和其他疾病的精準(zhǔn)干預(yù)治療具有借鑒意義。

研究工作獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、國家科技支撐計(jì)劃等的支持。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/134965

（文 柯溢能/圖片由受訪人提供）