日前，國(guó)際著名細(xì)胞生物學(xué)雜志《自噬》（Autophagy）在線(xiàn)發(fā)表了浙江大學(xué)藥學(xué)院陳忠教授、張翔南教授課題組的最新研究成果。他們?cè)谘芯恐惺状谓沂玖?/span>BNIP3L的泛素化降解是永久性腦缺血過(guò)程中線(xiàn)粒體自噬缺失的重要原因，發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制BNIP3L泛素化降解實(shí)現(xiàn)線(xiàn)粒體自噬的重啟可能是永久性腦缺血的潛在治療新策略，并為將卡非佐米用于缺血性腦損傷的治療提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
缺血性腦卒中，又稱(chēng)腦缺血，是一類(lèi)由于血管狹窄或閉塞造成的腦供血不足引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)病率，高致殘率，高致死率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。
目前，腦缺血最有效的治療手段是在短時(shí)間內(nèi)疏通堵塞的血管，讓腦部血流盡快得到恢復(fù)。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中治療的藥物是一種名為組織纖溶酶原（tPA）的溶栓劑，但tPA的治療時(shí)間窗狹窄，只有在腦缺血后很短的時(shí)間內(nèi)給予才能起效，許多患者無(wú)法在有效時(shí)間內(nèi)接受治療，腦血管永久性阻塞，即發(fā)生永久性腦缺血。由于腦缺血病理機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)于這部分患者，目前尚缺乏有效的藥物干預(yù)靶標(biāo)和治療藥物。
浙江大學(xué)藥學(xué)院陳忠教授、張翔南教授課題組前期研究發(fā)現(xiàn)腦缺血后的血管復(fù)通，即腦缺血再灌注可激活神經(jīng)元內(nèi)的線(xiàn)粒體自噬，機(jī)體通過(guò)自噬-溶酶體途徑選擇性地清除損傷的線(xiàn)粒體從而減輕神經(jīng)損傷。在這一過(guò)程中，線(xiàn)粒體蛋白BNIP3L是介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的關(guān)鍵。然而，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一旦形成永久性的腦缺血后，這種保護(hù)作用的線(xiàn)粒體自噬卻始終無(wú)法發(fā)生。并且，有意思的是，該過(guò)程中BNIP3L蛋白二聚體的表達(dá)發(fā)生特異性降低。
這兩者有著什么聯(lián)系呢？浙大團(tuán)隊(duì)組利用BNIP3L基因敲除小鼠，CRISPR-Cas9技術(shù)及病毒介導(dǎo)的蛋白過(guò)表達(dá)等多種手段，發(fā)現(xiàn)在永久性腦缺血過(guò)程中恢復(fù)BNIP3L的表達(dá)可通過(guò)重啟線(xiàn)粒體自噬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，提示BNIP3L的丟失是永久性腦缺血中線(xiàn)粒體自噬缺失的重要原因。
進(jìn)一步，課題組發(fā)現(xiàn)在永久性腦缺血過(guò)程中BNIP3L是通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑被降解的，抑制蛋白酶體活性可抑制永久性腦缺血過(guò)程中BNIP3L的丟失并激活線(xiàn)粒體自噬。基于此，課題組猜測(cè)臨床上用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑可能可用于缺血性腦損傷的治療。于是，課題組進(jìn)一步選擇了臨床上安全性較高的卡非佐米來(lái)驗(yàn)證他們的猜想，發(fā)現(xiàn)卡非佐米可抑制永久性腦缺血過(guò)程中BNIP3L的降解，激活線(xiàn)粒體自噬并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。
張翔南表示，上述發(fā)現(xiàn)解釋了永久缺血過(guò)程中神經(jīng)元線(xiàn)粒體自噬無(wú)法發(fā)生的原因，讓我們對(duì)腦缺血疾病過(guò)程中線(xiàn)粒體自噬調(diào)控的規(guī)律有了新的認(rèn)識(shí)。并且，防止BNIP3L降解可能是治療腦缺血的一種藥物干預(yù)新策略。課題組正在繼續(xù)深入研究，以期進(jìn)一步揭示BNIP3L被降解的機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上尋找更為安全有效的藥物干預(yù)靶標(biāo)。
本課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金委優(yōu)青項(xiàng)目與中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金的資助，本文第一作者為藥學(xué)院博士生吳曉麗與博士后鄭艷榕，通訊作者為藥學(xué)院張翔南教授與陳忠教授。
全文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1802089
（文 者也/攝影 盧紹慶 科學(xué)圖片由受訪(fǎng)人提供）
