你是否想過，你的開心或難過可能是身體內(nèi)的一些微小化學(xué)物質(zhì)在發(fā)揮作用？這些化學(xué)物質(zhì)是如何影響人們的情緒，在大腦中發(fā)揮神奇的作用呢？

血清素、多巴胺、內(nèi)啡肽，是人類快樂最重要的三種物質(zhì)。其中，血清素，又名5-羥色胺 (5-HT)，是一種可以產(chǎn)生愉悅情緒和幸福感的信使分子，因此也被稱為“快樂激素”，其在人體內(nèi)含量的變化常常與情緒的變化有關(guān)，比如血清素的缺乏會導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。血清素是如何讓人產(chǎn)生幸福感？這個生物學(xué)機理一直沒有破譯。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實驗室、醫(yī)學(xué)中心張巖研究員團隊與合作者，通過3年的聯(lián)合攻關(guān)，成功解析了不同化學(xué)物質(zhì)和多種血清素受體亞型的精細三維結(jié)構(gòu)，并詳細闡述了血清素和化學(xué)藥物在人體內(nèi)發(fā)揮作用的機制，對藥物開發(fā)選擇精準靶標具有積極作用。

這一研究于北京時間3月25日，刊發(fā)在國際頂級期刊《自然》。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張會冰和博士后毛春友、上海藥物研究所與浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生徐沛雨、上海藥物研究所與上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、美國溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物研究所程曦副研究員為本文共同第一作者。論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實驗室、醫(yī)學(xué)中心張巖研究員、上海藥物研究所徐華強研究員和蔣軼研究員。

幸福感是如何被激活的？

血清素，是一種被廣泛研究的神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎影響到大腦活動的每一個方面：從調(diào)節(jié)情緒、精力、記憶力到塑造人生觀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血清素含量變化、功能異?？赡芘c精神病、偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān)。

血清素必須通過相應(yīng)的受體的介導(dǎo)方能產(chǎn)生作用，其受體在人體中有十幾種不同亞型，包括血清素受體1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的腦區(qū)，介導(dǎo)興奮性和抑制性的神經(jīng)傳遞。

圖1 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體與配體和Gi蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

已有的研究發(fā)現(xiàn)，血清素與其受體結(jié)合能夠產(chǎn)生幸福感，使人遠離焦慮。血清素受體1A是臨床藥物靶向最為集中的受體亞型，是臨床治療精神分裂和抑郁癥的藥物阿立哌唑的主要藥物靶標。血清素受體1D與血清素受體1B具有高度序列同源性，同時也是曲坦類抗偏頭痛藥物的作用靶標；血清素受體1E與記憶有關(guān)。此外，即使大腦沒有分泌血清素來激活其受體，人體也會保持一定的幸福感。

為此，浙大科研人員對具有顯著特性的血清素受體1A開展了研究。他們發(fā)現(xiàn)，血清素受體的信號傳導(dǎo)復(fù)合物像一捆樹枝插在由磷脂構(gòu)成的細胞膜上，在細胞外形成一個“雷達狀”的接收器，負責(zé)抓取前來投遞的信號，并傳送到細胞內(nèi)。

“看到這，與我們團隊此前解密的G蛋白偶聯(lián)受體依舊具有相似的結(jié)構(gòu)特征?！睆垘r解釋，隨著進一步實驗，他們在血清素受體的信號傳導(dǎo)復(fù)合物中首次發(fā)現(xiàn)細胞膜組成部分的磷脂，竟然也在這個結(jié)構(gòu)內(nèi)。

圖2. 5-HT1A受體的磷脂和膽固醇調(diào)節(jié)

這是一個令人激動的發(fā)現(xiàn)。原本磷脂只是固定血清素受體的“鋼筋混凝土”，那么它到底在其中扮演什么角色呢？浙大研究人員發(fā)現(xiàn)，這些“插入”的磷脂發(fā)揮著分子膠水的作用，增強受體和下游信號之間的相互作用。與此同時，科研人員還發(fā)現(xiàn)，膽固醇也在血清素受體中發(fā)揮著類似磷脂的作用?！斑@一發(fā)現(xiàn)，解釋了血清素是如何激活血清素受體，為何沒有配體激活時血清素受體還有比較高的基礎(chǔ)活性，并對一直以來困惑科學(xué)界的細胞膜能夠調(diào)控血清素受體作了解答?！?/p>

此外，在對決定能否將信息傳遞到細胞內(nèi)的第六號螺旋的研究中，張巖團隊發(fā)現(xiàn)，相較其他已知G蛋白偶聯(lián)受體，血清素受體1A的第六號螺旋更長?！斑@條大長腿，能夠與下游更好結(jié)合，有利于信號的傳送。”

打開快樂的萬能鑰匙會出現(xiàn)嗎？

對于靶標解構(gòu)的清晰破譯，為研發(fā)更好藥物夯實物質(zhì)基礎(chǔ)?！拔覀兂Ｕf一把鑰匙開一把鎖，要讓鑰匙開好鎖，首先要了解清楚鎖芯長什么樣。”張巖說。

然而，當前國內(nèi)外對神經(jīng)類藥物的開發(fā)，常常是胡子眉毛一把抓，雖然能夠產(chǎn)生積極效果，但隨之而來的是一連串副作用。例如吃了一些抗精神分裂和抗抑郁藥物后，患者會嗜睡并且體重增加。

圖3. 5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體配體識別選擇性的分子機制

為此在對血清素的系統(tǒng)研究中，聯(lián)合科研團隊還對能激活托血清素受體1A的第三代精神分裂治療藥物阿立哌唑開展了研究?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，由血清素和阿立哌唑分別去激活5HT1A受體時，后者在扣動“快樂產(chǎn)生”的扳機后，產(chǎn)生反應(yīng)的速度更慢。

“我們還揭示了藥物作用在不同受體下的結(jié)構(gòu)功效關(guān)系，清晰地展示了阿立哌唑為什么激活血清素受體1A的能力比激活1D或者1E的能力強接近100倍，解釋了血清素為什么是萬能鑰匙能夠同時激活眾多不同血清素受體?！?張巖說。

據(jù)了解，今年早些時候，張巖研究員團隊還連續(xù)發(fā)表了三篇關(guān)于多巴胺及其受體的結(jié)構(gòu)功能研究工作（Cell 2021, Molecular Cell 2021, Cell Research 2021）。“知己知彼才能在活得健康且快樂的道路上，百戰(zhàn)不殆?！睆垘r說，過去的藥物研發(fā)常常需要靠運氣開展篩選，如今可以通過鎖芯的解構(gòu)開展設(shè)計?！拔磥恚S著研究的不斷深入，類似一把鑰匙開多把鎖的更好療效、更少副作用的抗抑郁藥物研制，將不再只是夢想?！?/p>

（文/柯溢能 攝影/高興就好 部分圖片由受訪人提供）