腫瘤轉移是威脅病人生命的重要危險因素，也是醫(yī)學界一直以來致力攻克的難題之一。近日，浙江省呼吸疾病診治及研究重點實驗室、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科沈華浩與應頌敏教授團隊發(fā)現嗜酸性粒細胞在腫瘤轉移中扮演著幕后推手的角色，這項研究將為腫瘤患者的治療提供潛在靶點。

北京時間5月27日凌晨，這一成果刊發(fā)在Science子刊Science Advances上，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科2017級博士生李飛、2015級博士生杜旭菲、蘭芬副主任醫(yī)師、李娜副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。沈華浩教授為主要通訊作者，應頌敏教授為共同通訊作者。

《Science Advances》期刊發(fā)表論文首頁

正面VS負面

嗜酸性粒細胞的雙重身份

嗜酸性粒細胞是白細胞的一種，雖然在血液中的數量僅占不足5%，但作用很大，不僅具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，也是過敏性疾病如支氣管哮喘中極為重要的效應細胞。

沈華浩教授和應頌敏教授團隊一直致力于嗜酸性粒細胞在包括哮喘、肺損傷和腫瘤在內的多種疾病中的病理作用及相關機制的研究。早在2003年他們就率先證實了嗜酸性粒細胞可直接引發(fā)哮喘。在此后的研究中，研究團隊又揭示了成熟的嗜酸性粒細胞可以調控其最上游干細胞，并鑒定了關鍵趨化因子CCL6，證實哮喘疾病發(fā)生過程中嗜酸性粒細胞對造血干細胞的重要調控作用，完善了對嗜酸性粒細胞功能的全面認識。不僅如此，他們進一步證實在哮喘炎癥中嗜酸性粒細胞分泌高水平CCL6的病理作用，并系統性研究了其同源因子CCL15/CCL23在哮喘患者中明顯升高后，通過激活CCR1受體促進哮喘氣道炎癥。靶向上述趨化因子及其受體可顯著緩解哮喘氣道炎癥，為當前靶向IL-5及其受體的臨床應用外，提供了靶向阻斷趨化因子及其受體治療哮喘的實驗基礎。

也就是說，嗜酸性粒細胞在生命體中并不都是以“正面形象”出現，至少，在哮喘中，它就起到了負面作用。那么，在腫瘤疾病中，嗜酸性粒細胞又扮演著什么樣的角色呢？

上世紀80年代初，科學家就已經在包括肺癌在內的多種腫瘤中發(fā)現了腫瘤相關性組織嗜酸性粒細胞增多的現象，而且與患者的預后具有一定相關性，提示嗜酸性粒細胞可能參與了腫瘤的發(fā)生和進展。但是直到近年，基礎研究才逐漸揭示嗜酸性粒細胞通過直接與腫瘤細胞作用或通過腫瘤微環(huán)境間接調控腫瘤進展。

“不過，其中大部分研究關注的是嗜酸性粒細胞抗腫瘤的積極意義，只有為數不多的論文提出了對立觀點。顯然嗜酸性粒細胞在腫瘤中的作用仍存在爭議。”應頌敏說。

那么，事實究竟是怎樣的呢？

嗜酸性粒細胞增多促進腫瘤細胞定植轉移到肺

像磁鐵一般

嗜酸性粒細胞的反派角色

腫瘤轉移是惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，經淋巴道、血管或體腔等途徑，到達其他部位繼續(xù)生長的這一過程。

“腫瘤轉移要面臨重重關卡，簡單地說，就是出得去、留得住、長得出，只有每一步都成功了才能真正形成轉移灶。其中，定植生長是關鍵一環(huán)?！睉灻粽f，為此研究團隊順藤摸瓜，從2016年開始，針對嗜酸性粒細胞在腫瘤細胞定植生長過程中的作用機制，從炎癥模型小鼠實驗展開研究。

在這項長達五年的研究中，突破口在哪里？沈華浩介紹，過去的研究只是控制嗜酸性粒細胞的數量多少，因此難以得出明確結論。“我們通過先進的遺傳學工具，基因敲除了部分實驗鼠的嗜酸性粒細胞，通過觀察有嗜酸性粒細胞小鼠和無嗜酸性粒細胞小鼠的區(qū)別來找出嗜酸性粒細胞與腫瘤轉移的關系。”

結果團隊發(fā)現，嗜酸性粒細胞就像塊吸鐵石吸引著腫瘤細胞的遷移，相對于正常小鼠，有炎癥的小鼠腫瘤轉移數量高了3-5倍。

嗜酸性粒細胞通過CCL6-CCR1軸促進腫瘤轉移的分子機制示意圖

結合相關領域的研究，應頌敏指出，嗜酸性粒細胞在腫瘤中的角色是“雙刃劍”，抗腫瘤中的作用依賴于微環(huán)境中的特定刺激條件，例如IFN-γ激活的嗜酸性粒細胞，才有可能直接殺傷腫瘤細胞或調控抗腫瘤免疫應答發(fā)揮有利作用，“我們不應該忽視過敏性氣道炎癥或非激活狀態(tài)下的嗜酸性粒細胞，其組成性表達關鍵活性分子促進腫瘤轉移的不利作用?！?/p>

沈華浩表示，隨著更深入研究和發(fā)現嗜酸性粒細胞及關鍵分子在慢性氣道炎癥和腫瘤中的作用，重要趨化因子與受體相互作用的結構特征和靶向性藥物的研發(fā)迫在眉睫，“接下來我們會在有過敏性疾病的腫瘤患者中進一步觀察驗證實驗結果，除此之外，團隊也已經在趨化因子與受體相互作用的結構特征的研究中取得了突破性進展?！?/p>

團隊課題組成員合照

該研究受到國家自然科學基金國際（地區(qū)）合作與交流項目、重點項目等資助。

（文 吳雅蘭 柯溢能/圖片由團隊提供）