成人慢性疾病，主要包括代謝性疾病、心血管疾病、精神疾病、腫瘤等，嚴重影響著人類健康。對這些慢性疾病的治療，過去常用的是對癥治療。例如對糖尿病的治療，通常是通過胰島素來控制血糖的增高，緩解糖尿病引起的各種并發(fā)癥。但如何預防糖尿病的發(fā)生一直困擾著科學界和醫(yī)學界，如何從生命早期找到疾病起源進行早期干預已成全球研究的熱點。

近日，浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院黃荷鳳院士與中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心徐國良院士團隊合作，找到了糖尿病的代際傳播新機制。他們首次揭示了糖尿病的卵母細胞起源，即母體不良環(huán)境可以通過卵母細胞影響子代糖代謝功能，并闡明了其表觀遺傳調控機理。

北京時間5月18日，這項成果在國際頂級期刊《自然》上在線發(fā)表。該成果作為發(fā)育源性成人疾病研究的重大突破，為人類認識和防控糖尿病等成年慢性疾病提供了最新的科學視角。教育部生殖遺傳重點實驗室和浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院陳賓博士、中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心杜雅蕊副研究員、復旦大學附屬婦產科醫(yī)院朱虹博士、中科院分子細胞卓越創(chuàng)新中心孫美玲博士和王超博士為共同第一作者。共同通訊作者為黃荷鳳院士和徐國良院士。參加這項研究的單位有浙江大學、復旦大學、中國科學院、上海交通大學、中國科學院大學和英國阿爾斯特大學，浙江大學為論文第一單位。

找到代際傳播的“鑰匙”

黃荷鳳院士是一名婦產科醫(yī)生，在一次次診療后，她常常思考母親對子代會產生什么樣的影響？為此，她帶領團隊致力于開展母體不良環(huán)境因素導致的子代成人疾病研究，團隊發(fā)現高糖/高雄激素等不良因素暴露能夠通過改變宮內胚胎/胎兒DNA甲基化譜式，或者通過影響精子/卵子表觀修飾而引起慢性疾病的代間/代際遺傳。結合臨床流行病學調查和動物模型的研究成果，黃荷鳳院士認為糖尿病和高血壓這些成年的慢性疾病都存在發(fā)育起源性，因此率先在國際上提出了“配子源性成人疾病”學說。然而該學說一直未得到有效的證明。為了證實這一假說，黃荷鳳團隊開始關注以下科學問題：

懷孕之前的母體不良環(huán)境是否能影響子代健康？以育齡婦女高發(fā)的糖尿病為例，母親高血糖是否能通過卵母細胞增加子代慢性疾病的風險？這些問題的闡明將有助于豐富和完善這一假說。

為此，研究團隊建立了雌性小鼠糖尿病模型。為了排除高血糖對胚胎和胎兒發(fā)育的持續(xù)影響，研究者巧妙的將受影響的卵母細胞取出進行體外受精和胚胎移植，由健康雌鼠代為孕育和哺育。對子代進行代謝檢測，結果顯示子代小鼠顯現了糖耐量受損。這些結果說明卵母細胞受到高血糖不良環(huán)境的影響，增加了后代的成年慢性疾病的易感性，這一發(fā)現證實了黃荷鳳院士的猜想。

面對這一重大發(fā)現，研究團隊不禁開始思考到底什么是增加子代糖尿病易感性的“元兇”？浙大團隊在對高血糖小鼠的卵母細胞進行轉錄組分析等一系列復雜實驗后，找到了一把關鍵鑰匙——DNA去甲基化酶TET3（TET methylcytosine dioxygenase 3），并提出了卵母細胞TET3不足介導子代慢性疾病發(fā)生的調控途徑。

TET3在卵母細胞中表達下降，去甲基化功能受限

浙大團隊與徐國良院士課題組展開深入合作，將證實卵母細胞TET3是將不良環(huán)境因素傳遞給后代的關鍵因素，作為他們面向基礎前沿的又一個嶄新起點。此前，徐國良院士課題組曾揭示卵母細胞來源的母源因子TET3主要負責對受精卵中父本基因組DNA中胞嘧啶的甲基進行氧化修飾，從而啟動DNA去甲基化，這一前期工作為卵源性跨代效應的深入研究提供了方向。

兩個團隊合作證實，由于糖尿病雌鼠體內的高糖環(huán)境，讓卵母細胞中具有重編程DNA甲基化譜式功能的TET3蛋白劑量不足，進而使得TET3在受精后進入雄原核中推動重編程的潛能不足，導致“去甲基化不足”或 “高甲基化”。“這就好比原來有十個農民耕地（TET3介導氧化去甲基化），現在少了一部分人（TET3不足），很多地就沒有開墾完全（DNA甲基化重編程未完全），影響未來的收成（子代健康受到影響）”。

那么TET3又是通過什么樣的機制，增加子代糖尿病易感性的呢？調控胰島素分泌最重要的蛋白之一是葡萄糖激酶GCK。原來，在生命體從一個受精卵細胞開始復制、分裂的過程中，因為受精卵時期TET3不足導致包括葡萄糖激酶Gck在內的一系列胰島素分泌相關基因高甲基化引發(fā)其“潛能開發(fā)不足”，這個“潛能不足”的模式一直持續(xù)到了子代成年時期?！白哟葝u中Gck等基因的高甲基化和低表達導致了胰島素分泌不足，降血糖能力的下降，隨著年齡的增長，便增加了糖尿病的易感性?！标愘e說。

上醫(yī)治未病

這個研究在臨床上糖尿病助孕婦女中也得到了證實。在杭州、上海多家醫(yī)院生殖中心收取的臨床糖尿病人的未成熟卵母細胞和棄用囊胚也分別顯示出TET3表達降低的趨勢和GCK啟動子區(qū)高甲基化的狀態(tài)，這進一步指明了該研究對于臨床的現實意義。

黃荷鳳介紹說：該研究成果的創(chuàng)新之處，在于以孕前糖尿病為切入點，對環(huán)境作用于卵母細胞誘發(fā)子代成年疾病的現象進行了求證，并發(fā)現了卵母細胞TET3不足介導子代慢性疾病發(fā)生的具體調控機制。有趣的是，在高血糖小鼠的卵子與正常精子受精形成的合子中，其TET3不足介導的雄原核去甲基化不全影響了精子DNA組原有的甲基化重編程模式，包括葡萄糖激酶Gck等一系列胰島素分泌基因的啟動子呈現高甲基化狀態(tài)。此后，這些高甲基化狀態(tài)以父本高甲基化的形式持續(xù)存在于子代的胰島上，從而導致胰島素分泌不足，成年小鼠糖耐量受損，特別是在子代高脂飲食的誘導下更容易誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。

TET3功能不全引起葡萄糖不耐受的母系表觀遺傳機制示意圖

針對這項研究，《自然》同期配發(fā)了瑞士弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學研究所Antoine H. F. M. Peters的評述：“本研究發(fā)現了一種通過雌性生殖系傳遞子代表型的新機制，證實了高血糖使得卵子中TET3雙加氧酶的表達異常降低，阻礙了受精后對精子來源DNA的氧化去甲基化過程，進而導致了成年后代的代謝受損?！?/span>

美國科學院院士Marisa Bartolomei和美國國家生殖表觀基因學研究中心主任Wei Yan教授在《生殖生物學》（Biology of Reproduction）雜志上為該工作撰寫亮點評論：“該研究不僅建立了高血糖癥通過卵母細胞對子代表觀基因組產生不利影響與后代易患代謝紊亂之間的聯(lián)系，還揭示了潛在的機制。之前，這一假設從未得到驗證，更不用說調節(jié)的分子機制了。”

中國醫(yī)學傳統(tǒng)中素有“上醫(yī)治未病”的辯證理念。發(fā)育源性成人疾病的研究，揭示了生命早期就可以決定人的健康或者疾病，因此未來對這些疾病的預防要提前到配子發(fā)育階段。“這個研究的結果，為我們對慢病的源頭防控提供了變革性思路，從發(fā)育源頭，配子發(fā)生階段防控慢病，降低出生缺陷、提高我國人口健康水平提供了全新視角和策略。”黃荷鳳說，針對糖尿病、高血壓常常在家族中聚集發(fā)生的現象，未來也要注意生殖環(huán)境所致的傳代作用，在關心自己本身健康的同時，還有一個意義要保護她（他）的下一代。

黃荷鳳院士（右四），徐國良院士（左三），陳賓博士（左四）

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

（文 柯溢能/圖片由受訪團隊提供)