《戰(zhàn)國策·楚策四》記錄了一則趣事：魏國的更羸不用箭就能將一只受傷的大雁射下來，魏王非常吃驚，更羸解釋道：“這只大雁受過箭傷，此時(shí)驚魂未定，又聽見弓弦聲，便掉了下來。”面對威脅，動(dòng)物會為了避免傷害表現(xiàn)出本能的防御性行為（包括凍結(jié)、逃跑、躲避或者防御性攻擊），恐懼反應(yīng)可以幫助動(dòng)物規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，但過度的、持續(xù)的恐懼則會導(dǎo)致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、焦慮癥等疾病，正如這則故事所述，大雁過度的內(nèi)心恐懼使其不戰(zhàn)自潰。但恐懼防御行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制目前仍然是不夠清楚的。
2024年3月5日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院虞燕琴/段樹民/楊鴻斌課題組在National Science Review 雜志在線發(fā)表名為“Control of defensive behavior by the nucleus of Darkschewitsch GABAergic neurons ”的工作。首次揭示了達(dá)克謝維奇氏核（the nucleus of Darkschewitsch，ND）的GABA能神經(jīng)元在防御行為的重要作用，進(jìn)一步拓展了恐懼防御的神經(jīng)機(jī)制。
近幾十年來,人們已經(jīng)確定了杏仁核、下丘腦以及中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)在防御行為中的作用，并且解析出許多特異性環(huán)路，分別控制由不同類型威脅刺激引起的防御反應(yīng)。但由于大腦環(huán)路的復(fù)雜性，還有許多參與防御反應(yīng)調(diào)控的核團(tuán)和環(huán)路有待發(fā)現(xiàn)，尤其對于能夠廣泛地調(diào)控多種類型威脅引起的防御反應(yīng)的通用腦區(qū)的研究較少，而且它們特異調(diào)控某一特定的防御行為的機(jī)制也還不是很清楚。
ND腦區(qū)，是以俄國神經(jīng)病學(xué)科學(xué)家L.O.Darkshevich命名的一個(gè)腦區(qū)，以紀(jì)念他在1889年首次描述了這一個(gè)位于中腦的間質(zhì)核。但一直以來人們對于ND腦區(qū)的關(guān)注和研究很少，對于它的解剖學(xué)連接以及功能也不清楚。
在這個(gè)研究中，作者選用了兩種不同類型的威脅刺激分別是天敵氣味TMT（2,4,5-三甲基-3-噻唑啉）和足底電擊，當(dāng)小鼠分別接受這兩種刺激后，ND腦區(qū)神經(jīng)元cfos表達(dá)顯著增加，并且這些神經(jīng)元主要為GABA能神經(jīng)元。進(jìn)一步的在體光纖記錄結(jié)果表明，在給予小鼠威脅刺激期間，ND腦區(qū)的GABA能神經(jīng)元鈣信號顯著上升。更重要的是，作者利用在體電生理技術(shù)在ND腦區(qū)記錄到在TMT刺激時(shí)和發(fā)生凍結(jié)行為時(shí)放電顯著增加的神經(jīng)元，表明了ND腦區(qū)神經(jīng)元與防御行為尤其是凍結(jié)行為的相關(guān)性。
為了探究ND腦區(qū)的GABA能神經(jīng)元與防御行為的因果關(guān)系，作者使用光遺傳學(xué)激活ND的GABA能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)能夠立即引起小鼠產(chǎn)生凍結(jié)行為而不是逃跑或者躲避行為，并能夠引起與凍結(jié)行為相關(guān)的自主神經(jīng)變化（瞳孔放大、心率下降）和厭惡樣情緒。而光遺傳抑制ND的GABA能神經(jīng)元能顯著降低先天性恐懼和條件性恐懼中的凍結(jié)行為，但不影響運(yùn)動(dòng)和躲避行為，表明了ND的GABA能神經(jīng)元對于凍結(jié)行為的必要性。通過逆行和順行病毒追蹤以及結(jié)合光遺傳技術(shù)，作者進(jìn)一步確定了ND的GABA能神經(jīng)元接收外側(cè)中央導(dǎo)水管灰質(zhì) (lPAG)的谷氨酸能神經(jīng)元輸入，負(fù)責(zé)將來自lPAG的恐懼信息傳到巨細(xì)胞網(wǎng)狀核的腹側(cè)部分（GiV）的谷氨酸能神經(jīng)元，最終產(chǎn)生凍結(jié)行為。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)是表達(dá)生長抑素（SOM）而不是表達(dá)小白蛋白（PV）的GABA能神經(jīng)元在控制凍結(jié)行為中發(fā)揮了重要作用。
本研究首次發(fā)現(xiàn)了ND這一腦區(qū)和lPAGglu-NDGABA-GiVglu這條新環(huán)路對凍結(jié)防御反應(yīng)的特異性控制，豐富了ND腦區(qū)的功能，對PAG控制恐懼的下游機(jī)制以及大腦中“恐懼系統(tǒng)”的環(huán)路網(wǎng)絡(luò)圖譜進(jìn)行了補(bǔ)充，為理解恐懼防御行為的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了新的見解，另外由于ND腦區(qū)在嚙齒類動(dòng)物和人類上具有區(qū)域保守性，該研究可能為治療恐懼障礙等精神疾病提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。
ND的GABA能神經(jīng)元將恐懼信息從lPAG傳遞到GiV從而控制凍結(jié)行為的模式圖
浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院虞燕琴教授與雙腦中心楊鴻斌研究員為本文共同通訊作者；趙慧盈博士與博士生劉金榮、邵育錦為本文共同第一作者。研究工作得到了浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院段樹民院士的悉心指導(dǎo)與大力支持。也獲得浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院李曉明教授、孫麗副教授、劉懌君副教授、浙大城市學(xué)院的曾玲暉教授以及浙江大學(xué)心理科學(xué)研究中心葛賢亮老師等的大力支持。此外，馮翔博士、本科生趙彬涵也對本研究做出重要貢獻(xiàn)。本研究工作受科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目等基金、浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等資助。
原文鏈接: https://doi.org/10.1093/nsr/nwae082
