2024年3月25日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院姬峻芳實(shí)驗(yàn)室于Advanced Science在線發(fā)表題為“Oncogenic Roles of Laminin Subunit Gamma-2 in Intrahepatic Cholangiocarcinoma via Promoting EGFR Translation”的研究論文。該研究揭示LAMC2在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（iCCA）腫瘤組織中存在擴(kuò)增、特異性高表達(dá)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與分子伴侶BiP發(fā)生相互作用，結(jié)合新生EGFR、促進(jìn)EGFR蛋白翻譯、促使EGFR信號(hào)通路激活，最終促進(jìn)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。

圖1. LAMC2促進(jìn)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌作為第二大常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，是致死率極高的惡性腫瘤，五年生存率僅為5%-10%。臨床上肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的治療方法十分局限，目前批準(zhǔn)使用的靶向藥物并未顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間?；诖?，姬峻芳實(shí)驗(yàn)室希望篩選在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵的致癌基因，探索其背后促癌的分子機(jī)制以及其在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中作為潛在藥物靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

由此，姬峻芳實(shí)驗(yàn)室整合分析了3個(gè)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床隊(duì)列，包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤組織、正常膽管組織、肝細(xì)胞癌腫瘤組織和非腫瘤肝臟組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，篩選得到在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤組織中特異性高表達(dá)最顯著的蛋白，LAMC2；并進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證LAMC2在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤中的特異性高表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)LAMC2的高表達(dá)與其在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者腫瘤組織中的基因擴(kuò)增密切相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)表明，敲減LAMC2顯著阻斷兩個(gè)原位肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌小鼠模型腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，LAMC2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶BiP發(fā)生相互作用，形成“口袋”，該“口袋”與新生EGFR結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)EGFR蛋白翻譯、導(dǎo)致EGFR信號(hào)通路的激活。此外，高表達(dá)LAMC2的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者較LAMC2低表達(dá)的患者預(yù)后更差；體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)更是表明：相較低表達(dá)LAMC2的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞，高表達(dá)LAMC2的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑處理更為敏感。

小結(jié)，本研究發(fā)現(xiàn)LAMC2在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤進(jìn)展中是一個(gè)重要的致癌基因，其通過(guò)LAMC2擴(kuò)增→LAMC2過(guò)表達(dá)→LAMC2/BiP/新生EGFR相互作用→增加EGFR蛋白翻譯這一信號(hào)軸促進(jìn)了肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤的發(fā)生發(fā)展；并且LAMC2高表達(dá)的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌腫瘤對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑處理是敏感的，為LAMC2高表達(dá)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行EGFR抑制劑治療、或者靶向LAMC2治療提供了參考價(jià)值。

姬峻芳實(shí)驗(yàn)室博士張劍娟和博士姬付博為共同第一作者，姬峻芳教授為通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際合作項(xiàng)目和面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省領(lǐng)雁重大項(xiàng)目等的資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309010