腫瘤微環(huán)境（TME）具有精氨酸匱乏的特點(diǎn)，多種腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)精氨酸琥珀酸合成酶（Argininosuccinate Synthase, ASS）將瓜氨酸轉(zhuǎn)化為精氨酸，從而抵抗精氨酸饑餓，而T細(xì)胞不能表達(dá)ASS因此不能耐受精氨酸饑餓。夏夢前期的研究工作從表觀和代謝的角度解釋了腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞對于精氨酸匱乏TME的這種不同適應(yīng)性。并且在研究過程中發(fā)現(xiàn)，活化的人CD4+ T細(xì)胞可以并僅在一種特殊的低精氨酸條件，即精氨酸濃度接近20μM時(shí)，可被誘導(dǎo)表達(dá)ASS，提示該條件對于T細(xì)胞的命運(yùn)決定可能具有特殊的病生理意義，基于此我們進(jìn)一步展開了深入研究。

2024年3月23日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院夏夢/王青青團(tuán)隊(duì)聯(lián)合英國牛津大學(xué)程謙博士在Cell Reports發(fā)表題為“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4+ T cells in low arginine condition”的論文。本研究聚焦于精氨酸條件改變對T細(xì)胞表型和功能的影響，發(fā)現(xiàn)低精氨酸條件（20μM）通過ATF4-SLC7A11-GSH軸，賦予T細(xì)胞長期活化和Treg樣免疫抑制能力，揭示了腫瘤微環(huán)境中低精氨酸條件和T細(xì)胞免疫抑制性之間的潛在聯(lián)系，提示該濃度可能是腫瘤免疫治療需要關(guān)注和打破的閾值。

臨床腫瘤患者可能存在這樣的低精氨酸條件，例如有報(bào)道急性髓系白血病患者血漿中的精氨酸水平(20μM左右)低于健康對照組(130μM)。本研究的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，20μM低精氨酸條件能夠刺激CD4+ T細(xì)胞在激活早期輕微表達(dá)ASS，表明低精氨酸條件可能影響T細(xì)胞命運(yùn)。

低精氨酸條件下長期培養(yǎng)的人CD4+ T細(xì)胞表現(xiàn)出活躍的糖酵解和線粒體呼吸，這種持續(xù)激活的代謝狀態(tài)類似調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），同時(shí)Foxp3等多個(gè)Treg標(biāo)志物的持續(xù)表達(dá)和免疫抑制功能實(shí)驗(yàn)證明低精氨酸條件賦予人CD4+ T細(xì)胞具有Treg樣免疫抑制能力。作者利用MC38結(jié)直腸癌等多種腫瘤模型進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，證明TME中的低精氨酸水平與Treg積累和腫瘤生長密切相關(guān)。

機(jī)制研究揭示，低精氨酸條件能夠刺激T細(xì)胞高表達(dá)SLC7A11，通過促進(jìn)胞外胱氨酸和胞內(nèi)谷氨酸的交換，促進(jìn)胞內(nèi)GSH的合成，有助于維持胞內(nèi)氧化還原平衡，應(yīng)對Treg樣特征所導(dǎo)致的ROS積累。低精氨酸條件誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子ATF4，ATF4在SLC7A11啟動(dòng)子區(qū)積累，伴有染色質(zhì)開放狀態(tài)，促進(jìn)SLC7A11基因轉(zhuǎn)錄，因此低精氨酸條件通過ATF4-SLC7A11-GSH軸促使CD4+ T細(xì)胞保持Foxp3的表達(dá)與Treg樣功能。

研究機(jī)制圖

本研究進(jìn)一步完善了精氨酸可及性對于T細(xì)胞可塑性的調(diào)控作用，闡明腫瘤微環(huán)境中存在的這種特殊低精氨酸條件與免疫抑制性景觀形成之間的相關(guān)性，為靶向精氨酸代謝的腫瘤免疫療法提供了更精確的監(jiān)控指標(biāo)。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生鄒梓琪、周嘉潔、郭晨瑤和英國牛津大學(xué)程謙博士為本論文的共同第一作者，夏夢副研究員為本論文的主要通訊作者，王青青教授為本論文的共同通訊作者，感謝免疫學(xué)研究所王迪教授給予的幫助和指導(dǎo)。