小膠質(zhì)細(xì)胞對突觸可塑性發(fā)揮著非常重要的調(diào)節(jié)作用。在出生后的發(fā)育階段，小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)清除過多的突觸。在各種病理狀態(tài)下，特別是阿爾茨海默氏?。?/span>AD）和多發(fā)性硬化癥中，小膠質(zhì)細(xì)胞對突觸調(diào)控功能的異常已被廣泛研究。近年來單細(xì)胞測序提供了更強(qiáng)大、更客觀的手段來破譯小膠質(zhì)細(xì)胞的空間和時(shí)間異質(zhì)性。通過鑒定具有不同基因表達(dá)譜的小膠質(zhì)細(xì)胞，該領(lǐng)域的研究人員已經(jīng)定義了與特定病理狀態(tài)相關(guān)的多個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞亞群，對其作用的認(rèn)識也有了一定的進(jìn)展。
浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡薇薇教授課題組近日受邀在藥理學(xué)頂級期刊《Pharmacology & Therapeutics》發(fā)文《The role of microglia heterogeneity in synaptic plasticity and brain disorders: Will sequencing shed light on the discovery of new therapeutic targets?》。根據(jù)最近的測序和功能研究，本文重點(diǎn)闡述了小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)突觸可塑性中的異質(zhì)性作用及其在多種腦疾病中的意義，并提出潛在生物標(biāo)志物和關(guān)鍵致病因子，為藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供新的線索。
首先，本文回顧并總結(jié)了以往利用非單細(xì)胞水平測序手段獲得的小膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性的證據(jù)。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞的密度、形態(tài)、轉(zhuǎn)錄組在不同腦區(qū)存在明顯差異，具有腦區(qū)異質(zhì)性。有趣的是，對比蛋白組學(xué)的差異性和小膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)兩者在同一腦區(qū)具有一定聯(lián)系。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)分布不均，在相同疾病中形態(tài)及活化程度呈現(xiàn)異質(zhì)性，這一點(diǎn)也與突觸表現(xiàn)異常的規(guī)律相似（圖1）。
圖1：通過非單細(xì)胞水平的測序手段發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸可塑性功能具有腦區(qū)異質(zhì)性
非單細(xì)胞水平的測序手段雖然已經(jīng)提供了相當(dāng)豐富的信息，但是缺乏全面性和系統(tǒng)性，不具有單細(xì)胞的分辨率，往往無法確定不同的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群的特異性標(biāo)志物。因此，選擇性地調(diào)節(jié)特定的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群和解析它們的功能仍然是一個(gè)難題。而單細(xì)胞水平的測序手段將有助于突破這一難題。
總結(jié)提煉這些測序的研究，并結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞在腦疾病中對突觸可塑性的調(diào)控方式，本文提出，小膠質(zhì)細(xì)胞就像站在十字路口的“交警”一樣繁忙地工作著。它們通過不同的“功能性手勢”指導(dǎo)著不同的突觸調(diào)控方式。小膠質(zhì)細(xì)胞的不同亞群擁有不同的突觸調(diào)控方式。根據(jù)不同的疾病或生理狀態(tài)，軸突相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（Axonal tract microglia，ATM）, 多發(fā)性硬化活性小膠質(zhì)細(xì)胞（Inflamed microglia in Multiple sclerosis，MIMS），以及IL-33響應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞（IL-33-responsive microglia，IL-33RM）等亞群表現(xiàn)出不同的特性，執(zhí)行不同的突觸調(diào)控功能。另外一些亞群具有共同的特征，它們可能在不同疾病的突觸調(diào)控中發(fā)揮相似的作用?？偨Y(jié)來說，這些小膠質(zhì)細(xì)胞亞群主要通過四個(gè)方向調(diào)控突觸可塑性：吞噬、非吞噬、直接接觸及炎癥因子或非炎癥因子的分泌。一些亞群通過某一種“單向”方式調(diào)控突觸，例如DAM II和IL-33RM通過吞噬調(diào)控突觸可塑性。而另一些亞群則可以通過“多向”方式調(diào)節(jié)突觸，例如促炎型DAM和MIMS。這些不同亞群通過不同方式調(diào)節(jié)突觸可塑性而參與不同腦疾病的發(fā)生（圖2）。
單細(xì)胞測序也將提高藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的精確性和便利性。如IGF1可能是治療一系列以社交記憶障礙為特征的疾?。ɡ?/span>AD和孤獨(dú)癥）的一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)。CD44和TREM2可能是減輕AD早期突觸丟失的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。在AD中發(fā)現(xiàn)的與突觸調(diào)節(jié)相關(guān)的補(bǔ)體通路也可能成為治療多發(fā)性硬化和其他神經(jīng)退行性疾病的靶點(diǎn)?；谛∧z質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性的功能研究仍然是一項(xiàng)正在進(jìn)行的工作，整合多種組學(xué)方法，建立更全面的交互分析方法，發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的治療靶點(diǎn)勢在必行。
圖2：小膠質(zhì)細(xì)胞在不同病理狀態(tài)下主要通過四種方式調(diào)控突觸可塑性
浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡薇薇教授為本文的通訊作者，博士后游毅為第一作者，藥學(xué)院陳忠教授為共同作者。感謝國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院“七個(gè)一”計(jì)劃對本工作的支持。本文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725824000263
