單純皰疹病毒1（Herpes simplex virus 1，HSV-1)是雙鏈DNA病毒，在人群中的血清陽性率超過60%。HSV-1不僅引發(fā)原發(fā)性感染，還能在宿主神經(jīng)節(jié)中進行潛伏感染。在一定刺激下，病毒可從潛伏中被再激活，并引起復(fù)發(fā)感染。潛伏-再激活循環(huán)是此種病毒難以被消滅的重要原因。HSV-1善于利用病毒和宿主miRNA創(chuàng)造有利于病毒存活的細胞環(huán)境。課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)特異性高表達的miRNA，即miR-138，可以通過同時靶向病毒和宿主基因促進HSV潛伏。但此前并不清楚這種機制是否具有普遍性。
2024年3月5日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘冬立團隊在Nature旗下子刊《Nature Communications》發(fā)表題為“Neuronal miR-9 promotes HSV-1 epigenetic silencing and latency by repressing Oct-1 and Onecut family genes”的研究文章。該研究揭示了一種神經(jīng)特異性microRNA—miR-9，可以通過靶向抑制一系列轉(zhuǎn)錄因子（如Oct-1和ONECUT家族成員），促進HSV-1基因組的的異染色質(zhì)化，抑制病毒基因的表達活性，使病毒進入到表觀遺傳的沉默狀態(tài)，從而促進病毒建立潛伏感染。這一研究揭示了HSV-1潛伏的神經(jīng)特異性機制，也為將來開發(fā)抗HSV潛伏感染藥物提供了新的設(shè)計思路。
此項研究中，作者首先檢測了所有神經(jīng)特異性miRNA對病毒感染的影響，結(jié)果顯示大多數(shù)神經(jīng)特異性miRNA具有抑制病毒復(fù)制的效果 。這提示這些miRNA很有可能發(fā)揮協(xié)同作用，創(chuàng)建了一種抑制病毒裂解感染，促進病毒進入潛伏的環(huán)境。接下來，作者以篩選結(jié)果中抑制作用最強的miRNA—miR-9，作為深入研究對象，在不同實驗?zāi)Ｐ?，包括細胞水平，原代神?jīng)元水平，動物水平中驗證這種miRNA對病毒感染的抑制作用，全方位多角度地證實了此種miRNA是一種抑制病毒裂解感染，促進潛伏的miRNA。接下來，作者對miRNA的靶基因進行預(yù)測和驗證，結(jié)果證實miRNA對轉(zhuǎn)錄因子Oct-1和ONECUT家族的成員有明顯的抑制作用。其中，Oct-1是已知的參與病毒轉(zhuǎn)錄活化的宿主轉(zhuǎn)錄因子，而ONECUT家族則是在這一研究中首次被提出的具有促進病毒感染功能的轉(zhuǎn)錄因子家族，通過進一步研究，作者揭示了ONECUT家族具有直接與病毒基因組結(jié)合，開放病毒染色質(zhì)的功能。綜上，作者得出結(jié)論：神經(jīng)特異性miRNA可以通過靶向抑制一系列轉(zhuǎn)錄因子（如Oct-1和ONECUT家族成員），促進病毒基因組的的異染色質(zhì)化，進而促進病毒建立潛伏。
機制圖：神經(jīng)特異性miRNA通過抑制宿主轉(zhuǎn)錄因子促進病毒潛伏
總體來說，此文章闡明了神經(jīng)特異性miR-9促進HSV-1潛伏感染的具體機制，首次揭示了一種宿主轉(zhuǎn)錄因子家族-ONECUT家族對病毒感染的調(diào)節(jié)作用，對這些宿主因子作用機制的進一步研究，有望在未來揭示更多HSV-1感染神經(jīng)元過程中的病毒與宿主相互作用網(wǎng)絡(luò)，為理解HSV選擇性潛伏于神經(jīng)元這一有趣現(xiàn)象提供解釋。此外，這些新發(fā)現(xiàn)的互作網(wǎng)絡(luò)，有望成為治療病毒潛伏感染的靶點，為將來治療甚至治愈HSV-1感染提供思路。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生鄧悅為本文第一作者；浙江大學(xué)潘冬立教授為本文通訊作者。本研究受到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金的資助，并得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺支持，在此一并致謝。
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https://www.nature.com/articles/s41467-024-46057-6
潘冬立，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系教授，博士生導(dǎo)師，系副主任，微生物與寄生蟲學(xué)課程組負責(zé)人，國家級人才計劃入選者。如果您有興趣以博士后的身份加入實驗室，請聯(lián)系 pandongli@zju.edu.cn。
