近年來，乳酸在腫瘤微環(huán)境中扮演的多重角色已被大量研究報(bào)道。與過去對(duì)于乳酸是一種“代謝廢物”的認(rèn)識(shí)不同，人們越來越認(rèn)識(shí)到乳酸在腫瘤代謝中不僅充當(dāng)能量物質(zhì)，也是一種重要的信號(hào)分子。2019年，有關(guān)乳酸在表觀遺傳學(xué)方面的作用被報(bào)道，蛋白質(zhì)乳酸化修飾成為了新的研究熱點(diǎn)，學(xué)界對(duì)它的認(rèn)識(shí)也逐漸深入。乳酸在腫瘤微環(huán)境代謝重塑、蛋白質(zhì)乳酸化、免疫抑制、耐藥、表觀遺傳學(xué)和腫瘤轉(zhuǎn)移等眾多方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

2024年3月26日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院卓巍教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Letters發(fā)表了題為“The emerging role of lactate in tumor microenvironment and its clinical relevance”的綜述文章。文章就乳酸在腫瘤進(jìn)展和耐藥的不同方面所起的作用進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。

腫瘤細(xì)胞具有無限生長潛能、細(xì)胞死亡抵抗、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，在這一過程中，代謝模式的改變起著重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷代謝重編程。在這一過程中，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸。本文綜述了腫瘤微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，及其在腫瘤微環(huán)境中的發(fā)揮的重要功能。對(duì)于腫瘤細(xì)胞來說，一方面，乳酸作為代謝產(chǎn)物，可借助乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞間流通利用來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，它也能作為信號(hào)分子，直接激活特異性受體以及下游代謝、生長等相關(guān)通路。進(jìn)入細(xì)胞核中的乳酸還能夠通過乳酸化進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在表觀遺傳學(xué)層面產(chǎn)生深刻影響（圖1）。

圖1乳酸代謝重編程在腫瘤微環(huán)境中的作用

除了腫瘤細(xì)胞本身，乳酸也影響著腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞，它能夠抑制免疫細(xì)胞（如，CD8+ T細(xì)胞，NK細(xì)胞）的殺傷功能、調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的代謝，協(xié)調(diào)細(xì)胞間的“代謝共生”等。值得注意的是，乳酸的影響不僅僅在于促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，它似乎也能夠?yàn)槊庖呒?xì)胞提供碳源來幫助腫瘤免疫，這一“雙重”作用值得進(jìn)一步探索（圖2）。

圖2乳酸在腫瘤微環(huán)境重塑中的作用

從腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的角度來看，乳酸可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制鐵死亡、失巢凋亡等程序性細(xì)胞死亡過程，同時(shí)推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤血管生成來幫助腫瘤轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步地，通過腫瘤微環(huán)境的重塑，乳酸還提升了腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療、免疫治療的耐藥性，具有深刻的臨床意義（圖3）。

圖3乳酸在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中的作用

因此，靶向乳酸生成、轉(zhuǎn)運(yùn)及乳酸化等相關(guān)通路的藥物具有相當(dāng)?shù)哪[瘤治療潛力。本文進(jìn)一步總結(jié)了目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的乳酸代謝相關(guān)靶向藥物，并且提出多靶點(diǎn)聯(lián)合治療將有可能進(jìn)一步提高治療效果（圖4）。

圖4 針對(duì)乳酸代謝相關(guān)靶點(diǎn)的潛在臨床策略和藥物

最后，作者從該領(lǐng)域未來發(fā)展的角度提出展望：乳酸的表觀遺傳學(xué)研究取得重大進(jìn)展，但乳酸化與其他蛋白質(zhì)修飾之間如乙酰化的關(guān)系有待進(jìn)一步探索，研發(fā)靶向乳酸化過程的藥物可能具有治療潛力；同時(shí)，乳酸在腫瘤代謝和腫瘤免疫微環(huán)境重塑中均起到重要作用，提示免疫治療與靶向乳酸代謝的聯(lián)合治療策略值得進(jìn)一步嘗試。此外，L-乳酸的光學(xué)異構(gòu)體D-乳酸，近來也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤代謝、免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用，目前這一領(lǐng)域的研究還存在較大空白，D-乳酸在腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移中的作用值得進(jìn)一步探索。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院卓巍教授和合作博士后張露為論文的共同通訊作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為本文第一作者單位。浙江大學(xué)2020級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生陳思含、浙江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)（5+3）專業(yè)本科生徐逸檸為共同第一作者。