容易復(fù)發(fā)、感染，長期生存率低，這是白血病治療中長久以來面臨的難題。雖然隨著醫(yī)學(xué)的進步，白血病治療取得了突破性進展，CAR-T細胞治療和異基因造血干細胞移植為不少難治復(fù)發(fā)白血病患者帶來生的希望，但問題還沒有被徹底解決。臨床治療中，部分接受CAR-T細胞治療的患者依舊出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，同時移植物抗宿主病（GVHD）等異基因造血干細胞移植相關(guān)的并發(fā)癥會導(dǎo)致死亡率升高。
如何將命懸一線的病人拉回來？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、良渚實驗室的黃河教授團隊設(shè)計了一種全新的CAR-T細胞治療序貫異基因造血干細胞移植一體化方案，將兩種治療手段進行了強強聯(lián)合，成功解決了傳統(tǒng)治療方案遺留的多項難題。
北京時間4月25日，這項研究成果以“原創(chuàng)性論文”（Original Article）形式發(fā)表在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、良渚實驗室的胡永仙教授、張明明副主任醫(yī)師和浙江大學(xué)博士研究生楊婷婷為論文共同第一作者，黃河教授、胡永仙教授、王東睿研究員和上海雅科生物科技有限公司張鴻聲教授為論文共同通訊作者。
靈機一動將危機化為轉(zhuǎn)機
血液系統(tǒng)惡性疾病按照其細胞來源，可以分為B細胞腫瘤、T細胞腫瘤和髓系白血病三大類型。其中T細胞和髓系腫瘤惡性程度更高，也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，商業(yè)化的CAR-T細胞治療也僅針對B細胞惡性腫瘤。CD7在多種T細胞腫瘤和30%的急性髓性白血病中高表達，因此備受研究者們關(guān)注。
黃河教授團隊在前期研究中開發(fā)了靶向CD7的 CAR-T細胞，并通過臨床研究驗證其有顯著療效，但復(fù)發(fā)、感染的問題依然存在，要想進一步提高患者長期生存率，必須再出新招。目前醫(yī)療界的一個思路是在CAR-T免疫療法后，再橋接異基因造血干細胞移植鞏固治療，然而在臨床治療中，困難重重。
“移植手術(shù)的前提是要體內(nèi)基本沒有腫瘤細胞，還要摧毀體內(nèi)的造血和免疫系統(tǒng)，所以傳統(tǒng)的移植方案需要先進行清髓性預(yù)處理化療和移植物抗宿主病（GVHD）預(yù)防，所使用的化療及免疫抑制藥物具有較大毒性和副作用，同時會清除體內(nèi)的CAR-T細胞影響其抗腫瘤效果?！秉S河說。
同時這個過程對病人身體打擊也很大，就好比長槍短炮一陣轟鳴后，敵人消滅了，戰(zhàn)場也變廢墟了，很多終末期病人不一定承受得了，就算病人過了大化療這一關(guān)，后續(xù)的抗排斥反應(yīng)治療會降低免疫力，增加感染風險。
臨床提出問題，基礎(chǔ)研究立馬跟進。團隊里的兩支隊伍思維一碰撞，提出了一個大膽想法。
“部分患者在CD7 CAR-T治療后出現(xiàn)嚴重的全血細胞減少及骨髓抑制。骨髓抑制本來是一個副作用，但如果能巧妙加以利用，正好可以滿足異基因造血干細胞移植的條件。”這樣一來，就能跳過清髓性預(yù)處理和移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防的中間環(huán)節(jié)，實現(xiàn)CAR-T免疫療法和異基因造血干細胞移植的“無縫對接”。
實證研究臨床療效更勝一籌
由此，團隊設(shè)計了一種全新的CAR-T細胞治療序貫異基因造血干細胞移植一體化方案：CD7 CAR-T細胞在患者體內(nèi)快速擴增，徹底清除多藥耐藥的白血病細胞; 利用患者接受CD7 CAR-T細胞治療后的骨髓抑制狀態(tài)，避免allo-HSCT大劑量清髓性預(yù)處理化療，直接回輸同一供者來源的異基因造血干細胞；利用CAR-T細胞清除CD7陽性正常T淋巴細胞的特點，無需免疫抑制劑即可一定程度上預(yù)防GVHD；患者體內(nèi)持續(xù)存在的CD7 CAR-T細胞以及造血干細胞移植后免疫重建的移植物抗白血病效應(yīng)（GVL）共同預(yù)防白血病復(fù)發(fā)。這個方案一步到位，既讓CAR-T細胞持續(xù)發(fā)揮作用，又能減少化療藥物對人體的毒副作用。
在隨后的臨床研究中，這一新方案收獲了顯著療效。患者原有的全血細胞減少都得到有效恢復(fù)，可評估的患者除1例自體造血恢復(fù)外，其余均達到完全供者嵌合。一年隨訪病人的長期生存率達到68%，而挽救性化療只有20%，同時，治療后的病人無需免疫抑制劑且allo-HSCT相關(guān)感染發(fā)生率顯著降低。
“不僅病人的造血功能恢復(fù)良好，而且感染、復(fù)發(fā)、GVHD等常見并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降。很大一部分的白血病患者都能適用這套方案并且從中受益?！秉S河說。
來自紹興的周大媽，今年68歲，白血病治療后再次復(fù)發(fā)，身體非常虛弱，做不了常規(guī)移植手術(shù)，本來已經(jīng)打算放棄治療，來杭州接受了這套CAR-T細胞治療序貫異基因造血干細胞移植一體化方案后，不僅恢復(fù)良好，不用吃抗排異藥，而且生活質(zhì)量有了很大提高，出院后還能幫忙帶孫子。
臨床治療取得突破性成果，再次回到基礎(chǔ)研究，正所謂知其然知其所以然。團隊進一步對方案背后的機制開展了深入研究。所有患者體內(nèi)均能檢測到CAR-T細胞，正是它們長期發(fā)揮作用，一直在努力清除CD7陽性的腫瘤細胞，所以疾病得到了完全緩解。同時，長期存續(xù)的CAR-T細胞也清除了造血干細胞分化而來的CD7陽性T細胞，進而控制了GVHD。一系列研究從內(nèi)源機制上解釋了這套一體化方案效果顯著的奧秘所在，為將來更大規(guī)模的臨床試驗打下基礎(chǔ)。
國際首創(chuàng)被專家譽為“杭州方案”
團隊首創(chuàng)的“強強聯(lián)合”新方案為那些無法接受傳統(tǒng)異基因干細胞移植的白血病患者提供了一種全新的治療選擇，為更多終末期惡性血液疾病患者帶來新的希望，也為醫(yī)學(xué)界探索更有效的治療手段開辟了新的道路。
該一體化治療體系也因其獨特的設(shè)計和突破性的療效，在2023年12月第65屆美國血液學(xué)大會（ASH）做口頭報告時被國際專家譽為“一石四鳥”的“杭州方案”：CAR-T細胞靶向清除腫瘤細胞；不需清髓性預(yù)處理化療；無需免疫抑制劑預(yù)防GVHD；CAR-T長期存續(xù)與GVL共同發(fā)揮預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的作用。
法國馬賽大學(xué)血液學(xué)研究所主任Didier Blaise教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表同期述評：“研究成果為該領(lǐng)域作出重要貢獻，因為該方案為那些沒有任何其他治療選擇的終末期患者提供了一種治愈性治療策略?！?/p>
黃河說，這次的新成果也得益于團隊此前的長期積累，以及多專業(yè)交叉融合、緊密協(xié)作，從基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的全鏈條式攻關(guān)突破，“我們希望不斷通過科學(xué)研究反哺臨床研究，提出新的治療體系和方法，為病人帶去生命的希望?！?/p>
（文 吳雅蘭/部分圖片由課題組提供 王聘倩）
