腹膜轉(zhuǎn)移瘤是一種十分常見且致命的腫瘤轉(zhuǎn)移類型，患者中位生存期只有6-9個月，多繼發(fā)于腹腔內(nèi)肝、胃、結(jié)腸、胰腺和卵巢的癌種和腹膜后的惡性腫瘤。細胞減滅術(shù)，也即手術(shù)治療，是臨床治療腹膜轉(zhuǎn)移瘤的主要手段，但這類侵入性治療往往會造成一系列術(shù)后并發(fā)癥，如腫瘤的復發(fā)及二次轉(zhuǎn)移、腹腔粘連等等，嚴重影響患者生存質(zhì)量，并導致差的預后。目前在臨床上仍缺少有效手段對上述并發(fā)癥進行干預。

  2024年4月18日，浙江大學基礎(chǔ)醫(yī)學院周泉/劉祥瑞/周天華在《Advanced Materials》雜志發(fā)表了題為“Neutrophil  Extracellular  Traps-Inhibiting  and  Fouling-Resistant  Polysulfoxides  Potently  Prevent Postoperative Adhesion, Tumor Recurrence and Metastasis”的研究文章。發(fā)布了一種含有亞砜結(jié)構(gòu)的新型生物醫(yī)用材料，該材料在體內(nèi)外多種模型中，均能顯著抑制包括腹腔粘連、腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)等多種術(shù)后并發(fā)癥。

  術(shù)后的急性炎癥環(huán)境是導致多種并發(fā)癥產(chǎn)生的主要原因。手術(shù)過后，中性粒細胞作為主要的炎癥響應細胞會迅速遷移至術(shù)后炎癥部位，中性粒細胞中的髓系過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）能在短時間內(nèi)催化過氧化氫（H2O2）氧化生成強氧化性次氯酸（HOCl），損傷組織，從而加劇炎癥進程。同時，近年越來越多研究表明，中性粒細胞還會通過“NETosis”這種特有的死亡方式，釋放出中性粒細胞胞外陷阱網(wǎng)（NETs），加劇腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥的形成。因此，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥微環(huán)境、抑制NETs的過度釋放有望同時干預上述病理過程。

   亞砜結(jié)構(gòu)是一類安全、具有生物活性的化學基團，該基團能夠和水形成強氫鍵，具有強親水性；同時又能被繼續(xù)氧化成親水性較弱的砜或者還原成疏水性硫醚，因此具有良好的氧化還原調(diào)節(jié)能力。自然界中存在著大量的含有亞砜基團的天然小分子生物活性物質(zhì)，如二甲基亞砜（DMSO）、萊菔子素（sulforaphane）等，其都發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗炎、鎮(zhèn)痛、皮膚滲透增強劑等功能。受此啟發(fā)，研究者設(shè)計合成了一系列含亞砜基團的丙烯酸酯均聚物（圖1），通過篩選發(fā)現(xiàn)聚合物PMeSEA具有超親水性，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出顯著優(yōu)于聚乙二醇（PEG）的抗蛋白/細胞吸附活性，能顯著抑制多種細胞的定植。

圖1 亞砜均聚物結(jié)構(gòu)及篩選得到PMeSEA預防術(shù)后并發(fā)癥的示意圖

  不僅如此，由于PMeSEA不能被正常細胞或者組織內(nèi)的H2O2氧化，而只能被炎癥性免疫細胞如中性粒細胞、巨噬細胞產(chǎn)生的HOCl氧化，因此PMeSEA夠選擇性清除炎癥性細胞產(chǎn)生的組織破壞性的HOCl，而不影響正常細胞內(nèi)H2O2水平，從而降低炎癥，并減少對正常細胞氧化還原平衡的擾動（圖2）。

  鑒于NETs的釋放依賴MPO酶的活性及其產(chǎn)生的HOCl穩(wěn)定其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進一步研究發(fā)現(xiàn)，PMeSEA在清除中性粒細胞的HOCl后，進一步顯著抑制了其NETs的釋放（圖3）。

  之后，作者建立了包括盲腸-腹壁粘連模型以及缺血紐扣等粘連模型，發(fā)現(xiàn)PMeSEA能夠有效阻止腹腔粘連的發(fā)生（圖4）。接著建立了腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)腹腔注射PMeSEA能有效抑制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移，而尾靜脈注射其能夠有效抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移（圖5）。最后，作者構(gòu)建了模擬臨床細胞減滅術(shù)手術(shù)的術(shù)后復發(fā)模型。發(fā)現(xiàn)PMeSEA能同時抑制腹膜腫瘤復發(fā)和腹腔粘連等多種術(shù)后并發(fā)癥。進一步的體內(nèi)安全性實驗表明，PMeSEA具有良好的生物安全性，揭示了其作為術(shù)后干預生物材料的突出潛力。

圖2 PMeSEA選擇性清除炎癥細胞（巨噬細胞或者中性粒細胞）產(chǎn)生的組織破壞性HOCl

圖3  PMeSEA抑制炎癥中性粒細胞NETs的釋放

圖4 PMeSEA有效抑制術(shù)后粘連的發(fā)生

圖5 PMeSEA抑制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移

本研究開發(fā)了系列具有生物活性的超親水性亞砜高分子材料，并首次揭示了其有著選擇性HOCl捕獲、NETs抑制等內(nèi)源生物活性，能顯著抑制多種術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生，為新型生物醫(yī)用高分子材料的開發(fā)提供新的思路。已有多項相關(guān)專利申請并授權(quán)，同時研究者們也正積極探索該亞砜類生物材料在其他疾病中的應用，并嘗試對其分子機理進行進一步闡明。

浙江大學基礎(chǔ)醫(yī)學院王佳峰、浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院王燁淳為該論文的共同第一作者。浙江大學基礎(chǔ)醫(yī)學院周泉、劉祥瑞、周天華為該論文的通訊作者，本研究受到國家自然基金委 (52173141, 82102192, 32101128, 21975218)相關(guān)基金的資助。