我們每天的清醒時間中有80%在進行各種社交活動，良好的社交環(huán)境不僅對我們個人的生存繁衍和社會群體的和諧穩(wěn)定不可或缺，還能為我們提供必要的情緒價值，對維持精神健康也至關(guān)重要。然而，社交功能障礙在很多神經(jīng)精神疾病中普遍存在，例如自閉癥、抑郁癥、社交恐懼癥等?；乇芎涂謶稚缃粓鼍笆巧缃豢謶职Y的典型行為癥狀，嚴(yán)重危害患者身心健康和社會功能。不良社交經(jīng)歷是社交恐懼行為發(fā)生的重要誘因，然而到目前為止，這些負性社交經(jīng)歷如何影響大腦功能從而導(dǎo)致社交恐懼行為還很不清楚。

2024年5月13日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院、雙腦中心徐晗教授課題組在Nature Communications期刊上在線發(fā)表了題為“The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation”的工作。首次揭示了基底前腦（basal forebrain, BF）谷氨酸能神經(jīng)元通過到外側(cè)韁核（lateral habenula, LHb）的神經(jīng)投射通路調(diào)控社交恐懼行為的神經(jīng)環(huán)路機制。

基底前腦位于雙側(cè)大腦半球前端腹側(cè)，因富含膽堿能神經(jīng)元而聞名，而對于其它兩類主要類型神經(jīng)元（GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元）的功能還知之甚少。團隊在2021年的一項工作首次揭示了BF一類表達SST的GABA能神經(jīng)元調(diào)控社會交互行為的神經(jīng)環(huán)路機制^[1]，提示BF內(nèi)不同類型神經(jīng)元在行為調(diào)控中具有特異性。有趣的是，一項人類腦成像研究顯示，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者在處理與創(chuàng)傷相關(guān)的詞語時，BF的活動顯著增加^[2]。類似地，最近報道還發(fā)現(xiàn)在面對憤怒表情時，社交焦慮癥狀較嚴(yán)重的個體其BF表現(xiàn)出異常的活化，這些腦成像研究表明BF參與了負面情緒的處理^[3]。然而，BF是否以及如何直接參與社交恐懼行為仍然是一個重要但未解決的問題。

研究團隊首先利用條件性社交恐懼造模在小鼠中誘導(dǎo)出穩(wěn)定且強烈的社交恐懼行為。通過在體多通道電生理和光纖鈣測量技術(shù)發(fā)現(xiàn)社交恐懼行為發(fā)生時BF內(nèi)有大量表達vGluT2的谷氨酸能神經(jīng)元被激活，而膽堿能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元活動變化不明顯。采用神經(jīng)元類型特異性操縱技術(shù)發(fā)現(xiàn)只有抑制vGluT2神經(jīng)元可以顯著減輕社交恐懼行為癥狀，說明這群谷氨酸能神經(jīng)元在社交恐懼表達中發(fā)揮重要作用。

BF vGluT2神經(jīng)元是通過怎樣的下游神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用的呢？團隊首先采用病毒示蹤和腦片電生理技術(shù)揭示vGluT2神經(jīng)元與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和外側(cè)韁核（LHb）均有密切的解剖學(xué)連接和單突觸功能聯(lián)系。有趣的是，社交恐懼行為發(fā)生時BF vGluT2→LHb的投射被選擇性激活，并且特異性抑制BF vGluT2→LHb投射通路能夠明顯降低小鼠的社交恐懼行為，而抑制BF vGluT2→VTA的投射作用不明顯。進一步通過腦片膜片鉗技術(shù)，團隊發(fā)現(xiàn)BF vGluT2→LHb投射通路能夠如此特異的調(diào)控社交恐懼行為是因為條件性社交恐懼造模增強了BF到LHb的谷氨酸能突觸連接。

圖示基底前腦調(diào)控社交恐懼行為的神經(jīng)環(huán)路機制

該項研究從環(huán)路層面和細胞亞群水平提出以基底前腦為中心的社交恐懼表達新機制，對于我們理解社交焦慮疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)有重要啟示，未來可能會對社交恐懼和社交焦慮疾病的治療提供新的方向。

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院汪軍副教授為該論文的共同第一作者和共同通訊作者，課題組成員楊倩、劉雪、李杰為該論文共同第一作者，徐晗教授為通訊作者。該研究工作得到了浙江大學(xué)段樹民教授、胡玉正教授，上海交通大學(xué)徐天樂教授等的指導(dǎo)和幫助，受到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等項目的資助。