代謝重編程是腫瘤的基本特征之一。腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下仍優(yōu)先通過糖酵解途徑而不是線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。這種異常的代謝方式導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度依賴葡萄糖代謝產(chǎn)生乳酸，并同時(shí)抑制了三羧酸（TCA）循環(huán)等氧化代謝途徑，減少了細(xì)胞內(nèi)氧化壓力并同時(shí)產(chǎn)生大量用于生物合成的代謝中間體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速增殖。腫瘤細(xì)胞如何協(xié)調(diào)糖酵解以及TCA循環(huán)也一直是腫瘤代謝領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向。
O-GlcNAc糖基化修飾是發(fā)生在蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上的動(dòng)態(tài)單糖修飾。細(xì)胞內(nèi)約有2-5%流量的葡萄糖進(jìn)入己糖胺合成途徑（HBP）進(jìn)行代謝， 經(jīng)一系列的酶催化產(chǎn)生 O-GlcNAc 糖基化的供體 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。糖基化轉(zhuǎn)移酶(OGT)負(fù)責(zé)催化GlcNAc添加到目標(biāo)蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上，糖基水解酶(OGA)負(fù)責(zé)GlcNAc的水解。O-GlcNAc糖基化參與調(diào)控了轉(zhuǎn)錄、蛋白合成、代謝重編程、細(xì)胞周期進(jìn)程等主要的生物學(xué)過程。O-GlcNAc糖基化修飾在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并與患者的預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。
近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)研究所易文/朱強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在Cell Death and Differentiation雜志在線發(fā)表題為“ The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth” 的研究論文。該研究報(bào)道了O-GlcNAc糖基化修飾通過c-Myc–PDK2軸重塑TCA循環(huán)調(diào)控結(jié)直腸癌生長(zhǎng)的新機(jī)制，為結(jié)直腸癌的臨床治療提供新思路。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，OGT的表達(dá)水平在結(jié)腸癌組織中顯著上調(diào)。在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中敲低OGT顯著抑制了細(xì)胞的增殖能力，并伴隨著糖酵解水平下降，TCA循環(huán)和氧化磷酸化代謝水平上升。轉(zhuǎn)錄組分析表明OGT缺失會(huì)顯著抑制協(xié)調(diào)糖酵解和TCA循環(huán)的關(guān)鍵蛋白丙酮酸脫氫酶激酶2（PDK2）的表達(dá)。通過雙熒光素酶報(bào)告基因和染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了癌基因c-Myc是PDK2的轉(zhuǎn)錄因子，并正向調(diào)控PDK2的表達(dá)?；匮a(bǔ)PDK2的表達(dá)能有效恢復(fù)c-Myc敲低介導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制，表明在結(jié)腸癌中PDK2是c-Myc的主要效應(yīng)蛋白。抑制OGT活性會(huì)導(dǎo)致 c-Myc的蛋白水平下降，而對(duì)c-Myc轉(zhuǎn)錄水平無明顯影響，暗示糖基化影響c-Myc蛋白穩(wěn)定性。通過質(zhì)譜和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)手段，該團(tuán)隊(duì)確定了S415是結(jié)直腸癌細(xì)胞中c-Myc主要O-GlcNAc修飾位點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的糖基化增強(qiáng)了c-Myc的蛋白穩(wěn)定性，激活PDK2的表達(dá)，抑制TCA循環(huán)以及活性氧（ROS）的產(chǎn)生，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖以及腫瘤生長(zhǎng)。
圖1：OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌生長(zhǎng)
綜上所述，該研究揭示了OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌葡萄糖代謝的分子機(jī)制（圖2）。鑒于c-Myc糖基化結(jié)腸癌中高表達(dá)，并且與結(jié)腸癌進(jìn)程呈正相關(guān)，該研究成果的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了干預(yù)c-Myc糖基化可以作為治療結(jié)腸癌的潛在策略。
圖:2：OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌生長(zhǎng)的工作模式圖
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生汪慧娟為論文的第一作者，百人計(jì)劃研究員朱強(qiáng)和易文教授為論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家杰出青年基金、浙江大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)培育項(xiàng)目的資助。
原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s41418-024-01315-4?utm_source= rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20240522&utm_content=10.1038%2Fs41418-024-01315-4
