細胞偶聯(lián)藥物

將藥物偶聯(lián)至功能細胞（如紅細胞、血小板、干細胞、白細胞和細菌等），可增強藥物靶向性、跨生理屏障能力和延長循環(huán)時間，或增強細胞增殖能力、治療活性和調控細胞表型，更好地對目標疾病進行治療。因其獨特的治療功能，這一類新興的藥物形態(tài)已獲得廣泛關注。

7月1日，浙江大學藥學院、金華研究院和先進藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室的顧臻教授和王金強研究員等在《自然·生物醫(yī)學工程》（《Nature Biomedical Engineering》）上發(fā)表綜述文章“Cell-Drug Conjugates”，正式將該類藥物形態(tài)定義為細胞偶聯(lián)藥物（CDC）。作者在該綜述中系統(tǒng)總結了細胞偶聯(lián)藥物的設計策略，偶聯(lián)技術及其在治療癌癥、自身免疫疾病和其他病癥中的應用（圖1）。作者還就此類療法從創(chuàng)新開發(fā)到臨床轉化過程中所面臨的挑戰(zhàn)和機遇展開了討論。論文第一作者是浙江大學藥學院博士生王延芳。

圖1 細胞偶聯(lián)藥物的組成及其功能

01.CDC中的細胞類型及功能

紅細胞、血小板、干細胞、白細胞、細菌細胞等多種類型的細胞已被用于構建CDC，提供了獨特的生物學特性。2017年，顧臻團隊創(chuàng)制了血小板偶聯(lián)藥物，用作腫瘤靶向治療并正開展臨床試驗。一方面，細胞作為藥物的遞送載體，可延長藥物循環(huán)時間，穿越生理屏障，精準靶向病灶。例如，人體中紅細胞和血小板具有較長壽命（分別為120天和7-8天），可使藥物在體內較長時間保持有效濃度。白細胞能夠響應趨化因子穿越血腦屏障，攜帶藥物主動遷移到腦部受損或炎癥區(qū)域。另外，干細胞向受損部位的定向遷移，血小板在傷口或炎癥部位的聚集，細菌向有氧或厭氧環(huán)境的遷移特性，賦予了藥物向特定組織和器官的精準靶向能力。另一方面，細胞本身具有治療功能，偶聯(lián)藥物作為輔助因子增強細胞功能。例如，免疫細胞（如T細胞）不僅能清除腫瘤細胞，還能通過偶聯(lián)藥物促進其細胞因子釋放，增強殺傷能力。調節(jié)性 T 細胞可以抑制自身免疫反應，而偶聯(lián)藥物促進其增殖和活性維持。特別是巨噬細胞在腫瘤轉移中的作用，可以通過偶聯(lián)藥物調控其向M1表型轉變。文中，作者重點介紹了CDC設計中細胞的類型及功能，主要包括延長循環(huán)時間、跨越生理屏障、靶向特定組織和器官以及發(fā)揮細胞治療功能。

02.CDC的制備方法

CDC是將小分子、多肽/蛋白質、核酸、制劑顆粒等藥物偶聯(lián)在細胞膜上制備而成。在CDC的開發(fā)中，細胞與藥物的偶聯(lián)策略可分為共價修飾、非共價修飾、和基因工程三種主要方法。共價修飾涉及氨基、硫醇、羥基的化學反應、代謝反應和酶促反應，這些方法通過穩(wěn)定的化學鍵將藥物固定在細胞膜上。非共價修飾包括靜電相互作用、生物素-avidin結合、受體與配體的特異性識別、膜融合、脂肪鏈插入、超分子主客體相互作用等，這些方式利用物理或生物相互作用實現(xiàn)藥物偶聯(lián)?；蚬こ虅t是通過基因轉染來促使細胞直接表達治療分子或藥物結合位點。在制備CDC的過程中，挑戰(zhàn)在于保持藥物活性和細胞活性的同時，確保藥物的有效偶聯(lián)。由于細胞膜是動態(tài)變化的，會經(jīng)歷內化、替換和降解過程，因此要選擇合適的偶聯(lián)策略和反應條件，以增加偶聯(lián)的穩(wěn)定性，例如，控制反應的pH值、溫度和時間，使用合適的緩沖溶液，以及在無菌和細胞兼容的條件下進行反應。理想的CDC設計要求優(yōu)化偶聯(lián)策略以及選擇合適的細胞類型和藥物種類，以實現(xiàn)最佳的治療效果和藥物釋放特性。文中，作者重點介紹了CDC的制備方法，總結評估了所構建的代表性CDC的產率和穩(wěn)定性、細胞活性和功能及藥物活性。

圖2 CDC的制備策略

03.CDC用于疾病治療

CDC已展現(xiàn)出廣泛的應用潛力，尤其是在癌癥、自身免疫疾病、腦部疾病、炎癥性疾病、血栓防治等方面。由于這些疾病的進展通常伴隨著代謝、功能和結構上的顯著變化，CDC中細胞能夠憑識別特定信號并做出響應（靶向遷移和藥物釋放等），為治療提供新的思路和方法。例如，在癌癥治療中，可以將腫瘤特異性T細胞偶聯(lián)細胞因子（IL-2、IL-15Sa）或化療藥物偶聯(lián)，以增強其針對腫瘤細胞靶向和攻擊力；同樣，血小板可以偶聯(lián)anti-PDL1或anti-PD1抗體靶向術后出血部位，增強免疫系統(tǒng)對殘留腫瘤細胞的清除，抑制腫瘤復發(fā)和潛在的轉移。在自身免疫疾病治療方面，例如1型糖尿病，調節(jié)性T細胞可以通過偶聯(lián)IL-2，促進調節(jié)性T細胞的擴增和活性維持，進而調控免疫系統(tǒng)，減少對胰島細胞的自身攻擊。巨噬細胞負載過氧化氫酶靶向腦部炎癥區(qū)域，從而減輕炎癥對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。對于血栓的預防和防治，紅細胞偶聯(lián)纖溶劑可在血栓形成部位直接作用，促進血栓快速溶解，有效預防和治療血栓相關疾病。CDC技術的應用還擴展到了干細胞、樹突狀細胞、自然殺傷性細胞及細菌偶聯(lián)藥物的開發(fā)，這些策略不僅增加了治療的多樣性，還提高了疾病治療的定制化和精確性。文中，作者重點介紹了不同類型的CDC在多病種治療中的廣泛適用性和潛在效益。

總結與展望

隨著化學生物學、藥劑學、材料科學、細胞生物學等領域的發(fā)展，CDC技術中的細胞類型、可偶聯(lián)藥物種類和偶聯(lián)策略得以擴展，發(fā)揮出更精準的功能和治療效果。CDC能夠將細胞的生理功能與藥物的治療效果相結合，顯著提高藥物遞送的靶向性和治療效果。面對臨床轉化，如何精確控制藥物負載、保持細胞的天然功能，以及減少宿主對異體細胞的免疫反應等至關重要。此外，從供體到受體的細胞轉移需要精確的表面抗原匹配，以及進一步的技術創(chuàng)新來擴大CDC的應用范圍。未來需要進一步聚集如何實現(xiàn)低成本大規(guī)模生產的問題，并確保產品質量的一致性和穩(wěn)定性；優(yōu)化滅菌、純化和儲存/運輸程序，以保持CDC的活性和穩(wěn)定性。還需要全面評估細胞偶聯(lián)藥物的相關風險，如藥代動力學改變和藥物失控釋放等。隨著對此類藥物形式的深入理解和探索，人們有望克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，推動CDC技術走向更廣泛的臨床實踐和應用領域，惠及于民。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01230-6