肝臟是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的中樞，包括脂質(zhì)攝取、脂肪生成、脂肪酸氧化和脂蛋白分泌。這些過程的功能障礙將導(dǎo)致許多代謝性疾病，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥胖、糖尿病和心血管疾病。隨著西方飲食的全球流行，營養(yǎng)過剩逐漸成為NAFLD的主要致病因素。肝細(xì)胞可以感知飲食造成的肝臟脂質(zhì)水平的變化，在靶基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子周圍募集特異性轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，了解這一過程中的調(diào)控機(jī)制對于探索NAFLD和相關(guān)代謝疾病的潛在治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。
表觀遺傳學(xué)通過感知營養(yǎng)信號和重塑轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，在代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。染色質(zhì)重塑是表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制，包括染色質(zhì)組裝、核小體編輯和染色質(zhì)可及性的調(diào)節(jié)，而后者主要由SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體完成。它們依靠ATP水解產(chǎn)生的能量重新定位核小體，使轉(zhuǎn)錄因子更容易到達(dá)染色質(zhì)上的結(jié)合位點(diǎn)，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。SWI/SNF復(fù)合體的關(guān)鍵亞基BAF60a，b和c在介導(dǎo)核心復(fù)合體與轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用中起著至關(guān)重要的“橋梁”作用。在過去的十五年中，孟卓賢課題組長期關(guān)注SWI/SMF染色質(zhì)重塑復(fù)合物在代謝穩(wěn)態(tài)中的作用和機(jī)制，并揭示了BAF60a，b，c在不同代謝組織中的功能。在肝臟中，BAF60a和BAF60c已被證明是肝臟脂肪酸氧化、膽汁酸代謝和胰島素誘導(dǎo)的脂肪生成的有效調(diào)控因子（Cell Metab 2008, Cell Rep 2015，Mol Cell 2013）。然而，關(guān)于BAF60b在代謝調(diào)節(jié)中的作用，特別是在肝臟脂質(zhì)代謝中的作用，仍知之甚少。
2024年7月24日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院孟卓賢研究員團(tuán)隊(duì)在Diabetes雜志在線發(fā)表 “Identification of BAF60b as a chromatin remodeling checkpoint of diet-induced fatty liver disease” 的研究論文，揭示肝臟BAF60b是高脂飲食重塑肝臟代謝轉(zhuǎn)錄程序的關(guān)鍵因子，是治療NAFLD的潛在新靶點(diǎn)，并闡釋了其中的機(jī)制。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食（HFD）短期喂養(yǎng)野生型C57BL/6J小鼠肝臟BAF60b蛋白的表達(dá)出現(xiàn)顯著上調(diào)的變化，提示肝臟BAF60b是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體中的脂質(zhì)敏感亞基。隨著HFD喂養(yǎng)時(shí)間的延長，BAF60b的表達(dá)逐漸下降，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這樣的變化，并提出HFD中的棕櫚酸（PA）是導(dǎo)致BAF60b表達(dá)變化的主要脂質(zhì)。進(jìn)而，研究人員發(fā)現(xiàn)NAFLD小鼠肝臟樣本中BAF60b的表達(dá)顯著低于對照小鼠，除此之外，臨床肝臟樣本的結(jié)果也顯示BAF60b的表達(dá)和肝臟脂肪含量呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，推測BAF60b可能在肝脂肪變性和NAFLD進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。
圖1 人肝臟BAF60b的表達(dá)和肝臟脂肪含量呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系
為此，研究人員構(gòu)建了肝臟特異性BAF60b敲除（BbLKO）和過表達(dá)（BbLKI）小鼠模型，結(jié)果顯示BbLKO顯著加重了HFD誘導(dǎo)的脂肪肝，而BbLKI顯著減輕HFD誘導(dǎo)的肥胖和脂肪肝。為進(jìn)一步研究BAF60b調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的機(jī)制，研究人員對BbLKO和BbLKI小鼠的肝組織進(jìn)行了RNA-Seq測序和分析，發(fā)現(xiàn)BAF60b肝臟敲除和過表達(dá)均伴隨著PPARγ表達(dá)的顯著變化。通過肝臟ATAC-Seq基序分析和體內(nèi)外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)了BAF60b主要通過與CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β (C/EBPβ)相互作用抑制PPARγ基因的表達(dá)，進(jìn)而影響肝臟脂質(zhì)積累。
圖2 機(jī)制示意圖
在正常生理?xiàng)l件下，BAF60b抑制肝臟C/EBPβ介導(dǎo)的Pparg2基因誘導(dǎo)和肝臟脂質(zhì)積累。然而，長期飼喂HFD導(dǎo)致BAF60b的表達(dá)下降，從而導(dǎo)致C/EBPβ介導(dǎo)的Pparg2表達(dá)過度激活、肝臟脂質(zhì)積累和NAFLD進(jìn)展。
這一研究主要揭示了肝臟BAF60b是一種脂質(zhì)傳感器，將營養(yǎng)信號與肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來，并進(jìn)一步揭示了PPARγ是BAF60b介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑和肝臟脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)錄重編程的重要下游效應(yīng)物。因此，本研究認(rèn)為染色質(zhì)重塑因子BAF60b主要通過參與C/EBPβ/PPARγ軸來控制肝臟脂質(zhì)感知、積累進(jìn)而影響NAFLD的進(jìn)展。
浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院孟卓賢研究員為論文最后通訊作者，孟卓賢團(tuán)隊(duì)成員鐘婧、姬秀雨、趙亞麗、賈一何為論文共同第一作者。本課題得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬湖州醫(yī)院王偉洪主任醫(yī)師的大力支持。本研究受到科技部重大研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、國家優(yōu)秀青年自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院附屬湖州中心醫(yī)院預(yù)研基金的支持。
