磕碰造成的外傷、手術(shù)留下的傷口、隨著年齡增長帶來的肌肉退化，這類常見的組織損傷是生活中不可避免的一部分，損傷修復(fù)和組織再生的快慢直接影響著人體的身體狀態(tài)和健康。炎癥反應(yīng)對組織損傷后的修復(fù)至關(guān)重要，一些臨床研究表明，術(shù)后過早使用抗炎藥可能會導(dǎo)致傷口愈合不良。因此，深入研究早期炎癥是如何驅(qū)動后期組織重建，其重要性不言而喻。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪教授課題組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體組織受到損傷，會激活巨噬細胞進入一種“超活化”狀態(tài)，在細胞膜上形成GSDMD蛋白孔洞作為通道釋放特定脂質(zhì)分子來促進組織損傷修復(fù)。9月11日，團隊在《自然》雜志發(fā)表該研究成果，論文題為Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair。
“超活化”帶來的可能性
巨噬細胞是一種遍布人體，參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細胞。GSDMD作為巨噬細胞上介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在抵御病原體入侵和炎癥性疾病中發(fā)揮重要功能。以往的研究認為，機體遇到危險時會促使GSDMD活化,在細胞膜上打孔形成孔道并引發(fā)細胞焦亡。
然而，課題組在實驗中發(fā)現(xiàn)，在組織損傷修復(fù)過程中，巨噬細胞上形成的孔道并不都會導(dǎo)致細胞死亡。此時的巨噬細胞仍然保留特定功能并處于一種“超活化”狀態(tài)。
那么“超活化”狀態(tài)的巨噬細胞是如何影響組織損傷修復(fù)的呢？
課題組猜想，這種巨噬細胞是否會通過GSDMD孔道主動分泌生物活性代謝物等效應(yīng)因子，來影響鄰近細胞或參與塑造其所處的組織微環(huán)境呢？
沿著這條線索，課題組驚奇地發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在釋放炎癥因子的同時，確實也通過GSDMD分泌一些特異性的代謝物。
通過對體外“超活化”巨噬細胞上清液和體內(nèi)肌肉間質(zhì)液進行代謝組學(xué)分析，多種篩選策略的結(jié)果都指向了同一種脂質(zhì)代謝物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主動釋放到損傷組織的微環(huán)境中。
神奇的“修復(fù)劑”
組織修復(fù)離不開干細胞的增殖和分化能力。這一過程中，干細胞并非“孤軍奮戰(zhàn)”，它需要周圍其他細胞的協(xié)助支持。如果把干細胞比作一顆充滿無限希望的種子，它的萌芽和成長離不開土壤給予養(yǎng)分。在這里，干細胞需要的“土壤”就是它所處的損傷微環(huán)境。
巨噬細胞作為這個微環(huán)境中的重要一員，通過分泌促/抗炎介質(zhì)、生長因子和其他生物活性分子發(fā)揮一系列復(fù)雜作用，但巨噬細胞與其他細胞類型之間的代謝通訊，以及這些胞間通訊如何共同協(xié)調(diào)促進組織修復(fù)的探索較少。
因此，團隊從“關(guān)鍵點”11,12-EET入手，采取雙管齊下的研究策略，一方面通過外源性直接補充11,12-EET，另一方面通過在小鼠巨噬細胞中敲除其水解酶，從而在內(nèi)源層面提升11,12-EET的含量。這兩種策略的結(jié)論都有力地證明，11,12-EET在促進肌肉干細胞激活和增殖中發(fā)揮著積極的作用。
更重要的是，課題組發(fā)現(xiàn)11,12-EET的促再生潛力依賴于GSDMD在巨噬細胞與肌肉干細胞之間形成有效的代謝物傳遞通道。這一發(fā)現(xiàn)闡明了一種巨噬細胞和干細胞之間新型的代謝物通訊方式，拓展了我們對細胞膜上孔道功能的新認識。
多面手——11,12-EET
在組織修復(fù)過程中，由于損傷微環(huán)境中促進再生因子的濃度往往處于較低水平，機體需要依賴一系列精準(zhǔn)調(diào)控的策略來放大這些關(guān)鍵信號的傳導(dǎo)，以實現(xiàn)快速高效的組織修復(fù)過程。
通過分析對照和11,12-EET處理的原代肌肉干細胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，課題組進一步發(fā)現(xiàn)，11,12-EET能夠幫助損傷微環(huán)境中促修復(fù)的生長因子凝聚，有效放大生長因子傳導(dǎo)的下游信號，從而加速組織修復(fù)和再生進程。
既然11,12-EET有促進干細胞活化的能力，那么這種功能是否具有更加廣泛的應(yīng)用場景呢？
課題組成員將11,12-EET的治療潛力擴展到肌肉損傷、角膜損傷和皮膚損傷多種模型中，發(fā)現(xiàn)11,12-EET表現(xiàn)出廣泛的促修復(fù)功能。更令團隊成員驚奇的是，它能夠通過擴大肌肉干細胞儲備幫助衰老小鼠恢復(fù)肌肉活力，并可以促進人肌肉組織中原代肌肉干細胞的增殖。
團隊成員池哲勖說：“這為11,12-EET臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的前景提供了有力的支持，為傷口愈合、創(chuàng)面修復(fù)和衰老肌肉退化等病癥的治療提供了新的思路?！?/span>
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬邵逸夫醫(yī)院王迪教授、浙江大學(xué)平臺“百人計劃”研究員池哲勖為本文通訊作者，池哲勖研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院住院醫(yī)師陳晟和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實驗室博士后楊德航為本文共同第一作者。本研究得到了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院丁克峰教授、肖乾教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院“百人計劃”研究員尚敏、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員李俞瑩等課題組的支持與幫助。該研究受到國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、重點項目等資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7
（文 查蒙、楊德航 圖 梁笑寒、高興就好、部分來源于團隊）
