腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，每年有近一千萬人死于惡性腫瘤。腫瘤免疫治療是近年來迅速發(fā)展起來的腫瘤先進(jìn)療法，已經(jīng)在部分血液瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功。例如，十多款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞來源的惡性血液腫瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）可以治療多種實(shí)體瘤，甚至一度成為新一代“藥王”（年銷售超過250億美金）。然而，僅有一小部分患者響應(yīng)腫瘤免疫治療，腫瘤復(fù)發(fā)或耐藥依舊非常常見。主要原因之一便是腫瘤免疫治療中普遍存在的瓶頸難題-T細(xì)胞耗竭。特別是，耗竭T細(xì)胞中的終末耗竭T細(xì)胞基本不響應(yīng)具有免疫活化活性的I型免疫療法（如PD-1抗體、IL-2），進(jìn)而產(chǎn)生的T細(xì)胞功能異常極大地限制了腫瘤免疫治療的療效。
為解決終末耗竭T細(xì)胞難題，浙江大學(xué)藥學(xué)院郭雨剛研究員聯(lián)合瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）唐力教授團(tuán)隊(duì)以及耶魯大學(xué)樊榮教授團(tuán)隊(duì)等合作者通過多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制活性的II型細(xì)胞因子IL-4可以通過代謝重編程再次激活終末耗竭T細(xì)胞，有效降低終末耗竭T細(xì)胞凋亡水平，特異性地增加終末耗竭T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的富集和抗腫瘤殺傷活性（圖1）。上述國際合作團(tuán)隊(duì)開發(fā)了具有長效特性的II型細(xì)胞因子Fc–IL-4，可以極大地增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T細(xì)胞療法以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等多種腫瘤免疫療法在不同實(shí)體瘤模型中的抗腫瘤療效，部分腫瘤模型中甚至實(shí)現(xiàn)100%的腫瘤治愈。此外，所有被聯(lián)合療法治愈的小鼠都能抵抗第二次腫瘤細(xì)胞的接種，實(shí)現(xiàn)了持久的免疫保護(hù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c–IL-4可以誘導(dǎo)產(chǎn)生大量中央記憶表型的T細(xì)胞，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。
圖1. II型細(xì)胞因子Fc–IL-4重振終末耗竭T細(xì)胞的療效與機(jī)制示意圖
浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院、先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郭雨剛課題組聚焦T細(xì)胞耗竭和免疫代謝機(jī)制研究。2021年，郭雨剛研究員與EPFL唐力教授等合作者首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的免疫抑制因子IL-10通過增強(qiáng)終末耗竭T細(xì)胞氧化磷酸化代謝重振終末耗竭T細(xì)胞活力，顯著釋放了T細(xì)胞相關(guān)的腫瘤免疫治療的潛力（Nature Immunology, 2021, 封面文章）。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并開發(fā)出IL-10自分泌的代謝增強(qiáng)型CAR-T，展示出治愈實(shí)體瘤的潛力（Nature Biotechnology, 2024, 封面文章）。臨床研究中，代謝增強(qiáng)型CD19 CAR-T以極低治療劑量（低至1%的商品化CAR-T劑量），已經(jīng)連續(xù)讓20余位惡性血液腫瘤患者獲得完全緩解。相關(guān)臨床研究摘要入選AACR 2024最新突破性進(jìn)展（Cancer Research, 2024）。受到IL-10相關(guān)工作的啟發(fā)，那么同樣具有免疫抑制活性的II型細(xì)胞因子IL-4是否也可重振終末耗竭T細(xì)胞呢？最終通過本項(xiàng)研究證實(shí)了該猜想，并揭示了II型免疫反應(yīng)對于維持持久療效和腫瘤治愈的重要性。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了II型免疫反應(yīng)在腫瘤免疫中負(fù)面作用的傳統(tǒng)觀念，揭示了II型免疫反應(yīng)在腫瘤免疫中的重要功能，并加速推進(jìn)可以實(shí)現(xiàn)“腫瘤治愈”的下一代腫瘤免疫療法的研發(fā)（圖2）。
圖2. 下一代腫瘤免疫療法示意圖
2024年9月25日，相關(guān)研究以“A type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+T cells against cancer”為題在線發(fā)表在Nature，EPFL唐力教授、浙江大學(xué)藥學(xué)院郭雨剛研究員以及耶魯大學(xué)樊榮教授為論文的共同通訊作者。值得一提的是，由樊榮教授和唐力教授等合作者領(lǐng)導(dǎo)的另一篇題為“Single-cell CART atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission”的論文也在本期同步上線。兩項(xiàng)研究得出了一致的結(jié)論，即II型免疫反應(yīng)在維持長期治愈的抗腫瘤免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4
