腫瘤是嚴重危害人類健康的慢性疾病，每年有近一千萬人死于惡性腫瘤。腫瘤免疫治療是近年來迅速發(fā)展起來的腫瘤先進療法，已經(jīng)在部分血液瘤和實體瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功。例如，十多款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性B細胞來源的惡性血液腫瘤。免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）可以治療多種實體瘤，甚至一度成為新一代“藥王”（年銷售超過250億美金）。然而，僅有一小部分患者響應(yīng)腫瘤免疫治療，腫瘤復(fù)發(fā)或耐藥依舊非常常見。主要原因之一便是腫瘤免疫治療中普遍存在的瓶頸難題-T細胞耗竭。特別是，耗竭T細胞中的終末耗竭T細胞基本不響應(yīng)具有免疫活化活性的I型免疫療法（如PD-1抗體、IL-2），進而產(chǎn)生的T細胞功能異常極大地限制了腫瘤免疫治療的療效。
為解決終末耗竭T細胞難題，浙江大學(xué)藥學(xué)院郭雨剛研究員聯(lián)合瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）唐力教授團隊以及耶魯大學(xué)樊榮教授團隊等合作者通過多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制活性的II型細胞因子IL-4可以通過代謝重編程再次激活終末耗竭T細胞，有效降低終末耗竭T細胞凋亡水平，特異性地增加終末耗竭T細胞在腫瘤微環(huán)境中的富集和抗腫瘤殺傷活性（圖1）。上述國際合作團隊開發(fā)了具有長效特性的II型細胞因子Fc–IL-4，可以極大地增強CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法以及免疫檢查點抑制劑等多種腫瘤免疫療法在不同實體瘤模型中的抗腫瘤療效，部分腫瘤模型中甚至實現(xiàn)100%的腫瘤治愈。此外，所有被聯(lián)合療法治愈的小鼠都能抵抗第二次腫瘤細胞的接種，實現(xiàn)了持久的免疫保護。進一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c–IL-4可以誘導(dǎo)產(chǎn)生大量中央記憶表型的T細胞，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。
圖1. II型細胞因子Fc–IL-4重振終末耗竭T細胞的療效與機制示意圖
浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院、先進藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室郭雨剛課題組聚焦T細胞耗竭和免疫代謝機制研究。2021年，郭雨剛研究員與EPFL唐力教授等合作者首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的免疫抑制因子IL-10通過增強終末耗竭T細胞氧化磷酸化代謝重振終末耗竭T細胞活力，顯著釋放了T細胞相關(guān)的腫瘤免疫治療的潛力（Nature Immunology, 2021, 封面文章）。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計并開發(fā)出IL-10自分泌的代謝增強型CAR-T，展示出治愈實體瘤的潛力（Nature Biotechnology, 2024, 封面文章）。臨床研究中，代謝增強型CD19 CAR-T以極低治療劑量（低至1%的商品化CAR-T劑量），已經(jīng)連續(xù)讓20余位惡性血液腫瘤患者獲得完全緩解。相關(guān)臨床研究摘要入選AACR 2024最新突破性進展（Cancer Research, 2024）。受到IL-10相關(guān)工作的啟發(fā)，那么同樣具有免疫抑制活性的II型細胞因子IL-4是否也可重振終末耗竭T細胞呢？最終通過本項研究證實了該猜想，并揭示了II型免疫反應(yīng)對于維持持久療效和腫瘤治愈的重要性。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了II型免疫反應(yīng)在腫瘤免疫中負面作用的傳統(tǒng)觀念，揭示了II型免疫反應(yīng)在腫瘤免疫中的重要功能，并加速推進可以實現(xiàn)“腫瘤治愈”的下一代腫瘤免疫療法的研發(fā)（圖2）。
圖2. 下一代腫瘤免疫療法示意圖
2024年9月25日，相關(guān)研究以“A type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+T cells against cancer”為題在線發(fā)表在Nature，EPFL唐力教授、浙江大學(xué)藥學(xué)院郭雨剛研究員以及耶魯大學(xué)樊榮教授為論文的共同通訊作者。值得一提的是，由樊榮教授和唐力教授等合作者領(lǐng)導(dǎo)的另一篇題為“Single-cell CART atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission”的論文也在本期同步上線。兩項研究得出了一致的結(jié)論，即II型免疫反應(yīng)在維持長期治愈的抗腫瘤免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4
